Palipéridone - Informations de prescription complètes
Nom de marque: Invega
Nom générique: palipéridone
Invega est un antipsychotique atypique utilisé dans le traitement de la schizophrénie et trouble bipolaire. Utilisation, posologie, effets secondaires d'Invega.
Informations de prescription d'Invega (PDF)
Contenu:
Boîte d'avertissement
La description
Pharmacologie
Indications et usage
Contre-indications
Avertissements
Précautions
Interactions médicamenteuses
Effets indésirables
Surdosage
Dosage
Fourni
Augmenté Mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence Patients âgés souffrant de démence liée les psychoses traitées avec des antipsychotiques atypiques présentent un risque de décès accru par placebo. Les analyses de 17 essais contrôlés contre placebo (durée modale de 10 semaines) chez ces sujets ont révélé un risque de décès chez les sujets traités par le médicament entre 1,6 et 1,7 fois celle observée chez les sujets sous placebo. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les sujets traités par le médicament était d'environ 4,5%, contre un taux d'environ 2,6% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblaient être de nature cardiovasculaire (par exemple, insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (par exemple, pneumonie). INVEGA™ (palipéridone) Les comprimés à libération prolongée ne sont pas approuvés pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.
La description
DESCRIPTION Palipéridone, l'ingrédient actif d'INVEGA™ Les comprimés à libération prolongée, est un agent psychotrope appartenant à la classe chimique des dérivés du benzisoxazole. INVEGA™ contient un mélange racémique de (+) - et (-) - palipéridone. Le nom chimique est (±) -3- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazole-3-yl) -1-pipéridinyl] éthyl] -6,7,8,9- tétrahydro-9 -hydroxy-2-méthyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one. Sa formule moléculaire est C23 H27 FN4 O 3 et son poids moléculaire est de 426,49.
La palipéridone est peu soluble dans le HCl 0,1 N et le chlorure de méthylène; pratiquement insoluble dans l'eau, NaOH 0,1 N et hexane; et légèrement soluble dans le N, N-diméthylformamide.
INVEGA™(palipéridone) Les comprimés à libération prolongée sont disponibles en dosages de 3 mg (blanc), ® 6 mg (beige) et 9 mg (rose). INVEGA™utilise la technologie OROS osmotic drug elease (voir Composants et performances du système d'administration). je
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Les ingrédients inactifs sont la cire de carnauba, l'acétate de cellulose, l'hydroxyéthylcellulose, le propylène glycol, le polyéthylène glycol, oxydes de polyéthylène, povidone, chlorure de sodium, acide stéarique, hydroxytoluène butylé, hypromellose, dioxyde de titane et fer oxydes. Les comprimés de 3 mg contiennent également du lactose monohydraté et de la triacétine.
Composants et performances du système de distribution INVEGA™ utilise la pression osmotique pour administrer la palipéridone à un rythme contrôlé. Le système d'administration, qui ressemble à un comprimé en forme de capsule en apparence, se compose d'un noyau tricouche osmotiquement actif entouré d'une sous-couche et d'une membrane semi-perméable. Le noyau tricouche est composé de deux couches de médicament contenant le médicament et les excipients, et une couche de poussée contenant des composants osmotiquement actifs. Il y a deux orifices percés au laser de précision sur le dôme de la couche de médicament du comprimé. Chaque force de comprimé a un revêtement et des marques d'impression dispersibles dans l'eau de couleur différente. Dans un environnement aqueux, comme le tractus gastro-intestinal, le revêtement de couleur dispersible dans l'eau s'érode rapidement. L'eau pénètre ensuite dans le comprimé à travers la membrane semi-perméable qui contrôle la vitesse à laquelle l'eau pénètre dans le noyau du comprimé, qui, à son tour, détermine la vitesse d'administration du médicament. Les polymères hydrophiles du noyau s'hydratent et gonflent, créant un gel contenant de la palipéridone qui est ensuite expulsé à travers les orifices du comprimé. Les composants biologiquement inertes du comprimé restent intacts pendant le transit gastro-intestinal et sont éliminés dans les selles sous forme de coque de comprimé, ainsi que les composants centraux insolubles.
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Pharmacologie
Pharmacodynamique
La palipéridone est le principal métabolite actif de la rispéridone. Le mécanisme d'action de la palipéridone, comme avec d'autres médicaments efficaces dans la schizophrénie, est inconnu, mais il a été a proposé que l'activité thérapeutique du médicament dans la schizophrénie soit médiée par une combinaison de dopamine centrale de type 2 (RÉ2) et sérotonine de type 2 (5HT2a ) antagonisme des récepteurs et récepteurs histaminergiques H1, ce qui peut expliquer certains des autres effets du médicament. La palipéridone n'a aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques ou récepteurs adrénergiques Ÿ et Ÿ. L'activité pharmacologique des énantiomères de palipéridone (+) et (-) est qualitativement et quantitativement similaire in vitro.
Pharmococinétique
Après une dose unique, les concentrations plasmatiques de palipéridone augmentent progressivement pour atteindre le pic de concentration plasmatique (Cmax ) environ 24 heures après l'administration. La pharmacocinétique maximale de la palipéridone après l'administration d'INVEGA ™ est proportionnelle à la dose dose clinique recommandée (3 à 12 mg) .La demi-vie d'élimination terminale de la palipéridone est d'environ 23 heures.
Les concentrations de palipéridone à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 4 à 5 jours suivant l'administration d'INVEGA ™ chez la plupart des sujets. Le rapport pic / creux moyen à l'état d'équilibre pour une dose d'INVEGA ™ de 9 mg était de 1,7 avec une plage de 1,2 à 3,1.
Après l'administration d'INVEGA ™, les énantiomères (+) et (-) de la palipéridone s'interconvertissent, atteignant un rapport ASC (+) à (-) d'environ 1,6 à l'état d'équilibre.
Absorption et distribution
La biodisponibilité orale absolue de la palipéridone après l'administration d'INVEGA ™ est de 28%.
L'administration d'un comprimé de 12 mg de palipéridone à libération prolongée à des sujets ambulatoires en bonne santé avec un repas standard riche en graisses et en calories a donné valeurs moyennes de C et d'AUC max de la palipéridone qui ont été augmentées de 60% et 54%, respectivement, par rapport à l'administration à jeun conditions. Des essais cliniques établissant l'innocuité et l'efficacité d'INVEGA ™ ont été menés chez des sujets sans égard au moment des repas. Bien qu'INVEGA ™ puisse être pris sans égard à la nourriture, la présence d'aliments au moment de l'administration d'INVEGA ™ peut augmenter l'exposition à la palipéridone (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).
D'après une analyse de population, le volume apparent de distribution de la palipéridone est de 487 L. La liaison aux protéines plasmatiques de la palipéridone racémique est de 74%.
Métabolisme et élimination
Bien que in vitro des études ont suggéré un rôle pour le CYP2D6 et le CYP3A4 dans le métabolisme de la palipéridone, in vivo les résultats indiquent que ces isozymes jouent un rôle limité dans l'élimination globale de la palipéridone (voir PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses).
Une semaine après l'administration d'une dose orale unique de 1 mg à libération immédiate 14 C-palipéridone à 5 volontaires sains, 59% (de 51% à 67%) de la dose ont été excrétés sous forme inchangée urine, 32% (26% - 41%) de la dose ont été récupérés sous forme de métabolites et 6% - 12% de la dose rétabli. Environ 80% de la radioactivité administrée a été récupérée dans l'urine et 11% dans les fèces. Quatre voies métaboliques primaires ont été identifiées in vivo, dont aucune n'a pu être démontrée pour plus de 10% de la dose: désalkylation, hydroxylation, déshydrogénation et benzisoxazole scission.
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune différence d'exposition ou de clairance de la palipéridone entre les métaboliseurs extensifs et les métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6.
Populations spéciales
Insuffisance hépatique
Dans une étude chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), les concentrations plasmatiques de palipéridone libre étaient similaires à celles des sujets sains, bien que l'exposition totale à la palipéridone ait diminué en raison d'une diminution des protéines contraignant. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère est inconnu.
Insuffisance rénale
La dose d'INVEGA ™ doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION: Dosage dans des populations spéciales). La disposition d'un comprimé à libération prolongée de palipéridone à 3 mg a été étudiée chez des sujets présentant divers degrés de fonction rénale. L'élimination de la palipéridone a diminué avec une diminution de la clairance estimée de la créatinine. La clairance totale de la palipéridone a été réduite chez les sujets présentant une insuffisance rénale de 32% en moyenne chez les sujets légers (CrCl = 50 à <80 mL / min), 64% chez modérée (CrCl = 30 à <50 mL / min) et 71% en cas d'insuffisance rénale sévère (CrCl = 10 à <30 mL / min), correspondant à une augmentation moyenne de l'exposition (AUC inf) de 1,5, 2,6 et 4,8 fois, respectivement, par rapport aux sujets sains. La demi-vie d'élimination terminale moyenne de la palipéridone était de 24, 40 et 51 heures chez les sujets présentant des insuffisance rénale sévère, respectivement, contre 23 heures chez les sujets dont la fonction rénale est normale (CrCl = 80 mL / min).
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction de l'âge uniquement. Cependant, un ajustement de la dose peut être nécessaire en raison des diminutions liées à l'âge de la clairance de la créatinine (voir Insuffisance rénale ci-dessus et DOSAGE ET ADMINISTRATION: Dosage dans des populations spéciales).
Course
Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction de la race. Aucune différence de pharmacocinétique n'a été observée dans une étude de pharmacocinétique menée chez des Japonais et des Caucasiens.
Le sexe
Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du sexe. Aucune différence de pharmacocinétique n'a été observée dans une étude pharmacocinétique menée chez l'homme et la femme.
Fumeur
Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du statut tabagique. D'après des études in vitro utilisant des enzymes hépatiques humaines, la palipéridone n'est pas un substrat du CYP1A2; le tabagisme ne devrait donc pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique de la palipéridone.
Essais cliniques
L'efficacité à court terme d'INVEGA ™ (3 à 15 mg une fois par jour) a été établie dans trois groupes contrôlés versus placebo et contrôlés (olanzapine), essais à dose fixe de 6 semaines chez des sujets adultes non âgés (âge moyen de 37 ans) qui répondaient aux critères du DSM-IV pour schizophrénie. Des études ont été menées en Amérique du Nord, en Europe de l'Est, en Europe de l'Ouest et en Asie. Les doses étudiées dans ces trois essais comprenaient 3, 6, 9, 12 et 15 mg / jour. Le dosage était le matin sans égard aux repas.
L'efficacité a été évaluée à l'aide de l'échelle du syndrome positif et négatif (PANSS), un inventaire multi-articles validé composé de cinq facteurs pour évaluer les symptômes positifs, les symptômes négatifs, les pensées désorganisées, l'hostilité / l'excitation incontrôlée et Anxiété dépression. L'efficacité a également été évaluée à l'aide de l'échelle de performance personnelle et sociale (PSP). Le PSP est une échelle validée par les cliniciens qui mesure le fonctionnement personnel et social dans les domaines de la activités utiles (p. ex., travail et études), relations personnelles et sociales, autosoins, inquiétant et agressif comportements.
Dans les 3 études (n = 1665), INVEGA ™ a été supérieur au placebo sur le PANSS à toutes les doses. Les effets moyens à toutes les doses étaient assez similaires, bien que les doses plus élevées dans toutes les études aient été numériquement supérieures. INVEGA ™ était également supérieur au placebo sur la PSP dans ces essais.
Un examen des sous-groupes de population n'a révélé aucune preuve de sensibilité différentielle en fonction du sexe, de l'âge (il y avait peu de patients de plus de 65 ans) ou de la région géographique. Les données étaient insuffisantes pour explorer les effets différentiels basés sur la race.
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Indications et usage
Les comprimés à libération prolongée INVEGA ™ (palipéridone) sont indiqués pour le traitement de la schizophrénie.
L'efficacité d'INVEGA ™ dans le traitement aigu de la schizophrénie a été établie dans trois essais contrôlés par placebo à dose fixe de 6 semaines chez des sujets atteints de schizophrénie. L'efficacité de la palipéridone n'a pas été évaluée dans des essais contrôlés contre placebo pendant plus de six semaines. Par conséquent, le médecin qui choisit d'utiliser la palipéridone pendant de longues périodes devrait réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour le patient individuel.
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Contre-indications
INVEGA ™ (palipéridone) est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la palipéridone, à la rispéridone ou à l'un des composants de la formulation INVEGA ™.
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Avertissements
Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence les psychoses liées à la démence traitées avec des antipsychotiques atypiques courent un risque accru de décès par rapport au placebo. NVEGA™ (palipéridone) à libération prolongée n'est pas approuvé pour le traitement de la psychose liée à la démence (voir Avertissement encadré).
Prolongation de l'intervalle QT
La palipéridone provoque une augmentation modeste de l'intervalle QT corrigé (QTc). L'utilisation de la palipéridone doit être évitée en association avec d'autres médicaments connus pour prolonger le QTc, y compris la classe 1A (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou anti-arythmiques de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol), antipsychotiques (p. ex. chlorpromazine, thioridazine), des antibiotiques (p. ex. gatifloxacine, moxifloxacine) ou toute autre classe de médicaments connus pour prolonger la Intervalle QTc. La palipéridone doit également être évitée chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital et chez les patients ayant des antécédents d'arythmies cardiaques.
Certaines circonstances peuvent augmenter le risque de survenue de torsades de pointes et / ou de mort subite en association avec l'utilisation de médicaments qui prolongent l'intervalle QTc, notamment (1) la bradycardie; (2) hypokaliémie ou hypomagnésémie; (3) l'utilisation concomitante d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QTc; et (4) présence d'un allongement congénital de l'intervalle QT.
Les effets de la palipéridone sur l'intervalle QT ont été évalués dans le cadre d'une étude multicentrique à double insu et à contrôle actif (dose unique de 400 mg de moxifloxacine) chez les adultes atteints de schizophrénie et de troubles schizo-affectifs, et dans trois essais d'efficacité contrôlés contre placebo et actifs de 6 semaines à dose fixe chez des adultes schizophrénie.
Dans l'étude QT (n = 141), la dose de 8 mg de palipéridone orale à libération immédiate (n = 44) a montré une moyenne augmentation soustraite du placebo par rapport au départ du QTcLD de 12,3 ms (IC à 90%: 8,9; 15,6) le jour 8 à 1,5 heure post-dose. La concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre pour cette dose de 8 mg de palipéridone à libération immédiate était plus de deux fois supérieure à l'exposition observée avec la dose maximale recommandée de 12 mg d'INVEGA ™ (C max ss= 113 et 45 ng / mL, respectivement, lorsqu'ils sont administrés avec un petit déjeuner standard). Dans cette même étude, une dose de 4 mg de la formulation orale à libération immédiate de palipéridone, pour laquelle C max ss= 35 ng / ml, a montré une augmentation du QTcLD soustrait au placebo de 6,8 ms (IC à 90%: 3,6; 10,1) le jour 2 à 1,5 heure après l'administration. Aucun des sujets n'a eu un changement dépassant 60 ms ou un QTcLD dépassant 500 ms à tout moment au cours de cette étude.
Pour les trois études d'efficacité à dose fixe, les mesures d'électrocardiogramme (ECG) prises à différents moments ont montré un seul sujet du groupe INVEGA ™ à 12 mg a présenté un changement dépassant 60 ms à un moment donné au jour 6 (augmentation de 62 msec). Aucun sujet recevant INVEGA ™ n'avait un QTcLD supérieur à 500 ms à tout moment dans l'une de ces trois études.
Syndrome malin des neuroleptiques
Un complexe de symptômes potentiellement mortel, parfois appelé syndrome malin des neuroleptiques (SMN), a été signalé en association avec des antipsychotiques, dont la palipéridone. Les manifestations cliniques du SMN sont l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, la modification de l'état mental et la instabilité autonome (pouls ou pression artérielle irréguliers, tachycardie, diaphorèse et cardiaque dysrythmie). Des signes supplémentaires peuvent inclure une élévation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.
L'évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. Pour arriver à un diagnostic, il est important d'identifier les cas dans lesquels la présentation clinique comprend à la fois des maladie (par exemple, pneumonie, infection systémique, etc.) et signes et symptômes extrapyramidaux non traités ou insuffisamment traités (EPS). D'autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel comprennent la toxicité anticholinergique centrale, le coup de chaleur, la fièvre médicamenteuse et la pathologie primaire du système nerveux central.
La prise en charge du SMN doit comprendre: (1) l'arrêt immédiat des antipsychotiques et autres médicaments non essentiels à la thérapie concomitante; (2) traitement symptomatique intensif et suivi médical; et (3) le traitement de tout problème médical grave concomitant pour lequel des traitements spécifiques sont disponibles. Il n'y a pas d'accord général sur les schémas thérapeutiques pharmacologiques spécifiques pour les SMN non compliqués.
Si un patient semble avoir besoin d'un traitement antipsychotique après son rétablissement du SMN, la réintroduction du traitement médicamenteux doit être étroitement surveillée, car des récidives de SMN ont été signalées.
Dyskinésie tardive:
Un syndrome de mouvements dyskinétiques involontaires et potentiellement irréversibles peut se développer chez les patients traités par des antipsychotiques. Bien que la prévalence du syndrome semble être la plus élevée chez les personnes âgées, en particulier les femmes âgées, il est impossible de prédire quels patients développeront le syndrome. On ignore si les médicaments antipsychotiques diffèrent dans leur potentiel à provoquer une dyskinésie tardive.
Le risque de développer une dyskinésie tardive et la probabilité qu'elle devienne irréversible semblent augmenter à mesure que la durée du traitement et le total cumulé la dose d'antipsychotiques administrée au patient augmente, mais le syndrome peut se développer après des périodes de traitement relativement brèves à faibles doses, bien que ce soit rare.
Il n'y a pas de traitement connu pour la dyskinésie tardive établie, bien que le syndrome puisse disparaître, partiellement ou complètement, si le traitement antipsychotique est interrompu. Le traitement antipsychotique lui-même peut supprimer (ou supprimer partiellement) les signes et symptômes du syndrome et peut ainsi masquer le processus sous-jacent. L'effet de la suppression symptomatique sur l'évolution à long terme du syndrome est inconnu.
Compte tenu de ces considérations, INVEGA ™ doit être prescrit de la manière la plus susceptible de minimiser la survenue d'une dyskinésie tardive. Le traitement antipsychotique chronique doit généralement être réservé aux patients souffrant d'une maladie chronique connue pour répondre aux antipsychotiques. Chez les patients qui nécessitent un traitement chronique, la plus petite dose et la durée de traitement la plus courte produisant une réponse clinique satisfaisante doivent être recherchées. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement.
Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient traité par INVEGA ™, l'arrêt du médicament doit être envisagé. Cependant, certains patients peuvent nécessiter un traitement par INVEGA ™ malgré la présence du syndrome.
Hyperglycémie et diabète sucré
Une hyperglycémie, dans certains cas extrême et associée à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire ou à la mort, a été rapportée chez des patients traités avec tous les antipsychotiques atypiques. Ces cas ont été observés pour la plupart dans des études cliniques et épidémiologiques sur l'utilisation post-commercialisation, et non dans des essais cliniques, et il y a eu peu de rapports de hyperglycémie ou diabète chez les sujets traités par INVEGA ™. L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et les anomalies compliqué par la possibilité d'un risque de fond accru de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et par l'augmentation de l'incidence du diabète sucré la population en général. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et les événements indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement comprise. Cependant, des études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'événements indésirables liés à l'hyperglycémie liés au traitement chez les patients traités par les antipsychotiques atypiques. Étant donné qu'INVEGA ™ n'était pas commercialisé au moment où ces études ont été réalisées, on ne sait pas si INVEGA ™ est associé à ce risque accru.
Les patients dont le diagnostic de diabète sucré est établi et qui commencent un traitement antipsychotique atypique doivent être surveillés régulièrement afin de détecter une aggravation du contrôle glycémique. Patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple, obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement par les antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant traitement. Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour détecter les symptômes d'hyperglycémie, notamment la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie s'est résorbée lors de l'arrêt de l'antipsychotique atypique; cependant, certains patients ont dû poursuivre le traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect.
Gastro-intestinale
Étant donné que le comprimé INVEGA ™ est indéformable et ne change pas de forme de façon appréciable dans le tractus gastro-intestinal, INVEGA ™ ne doit généralement pas être administré à patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal sévère préexistant (pathologique ou iatrogène, par exemple: troubles de la motilité œsophagienne, maladie inflammatoire de l'intestin grêle, syndrome de «l'intestin court» dû à des adhérences ou à une diminution du temps de transit, des antécédents de péritonite, de fibrose kystique, de pseudoobstruction intestinale chronique ou de Meckel diverticule). De rares cas de symptômes obstructifs ont été signalés chez des patients présentant des rétrécissements connus associés à l'ingestion de médicaments dans des formulations à libération contrôlée non déformables. En raison de la conception à libération contrôlée du comprimé, INVEGA ™ ne doit être utilisé que chez les patients capables d'avaler le comprimé en entier (voir PRÉCAUTIONS: Information pour les patients).
Une diminution du temps de transit, par exemple, comme avec la diarrhée, devrait diminuer la biodisponibilité et une augmentation du transit le temps, par exemple, comme on le voit avec la neuropathie gastro-intestinale, la gastroparésie diabétique ou d'autres causes, devrait augmenter biodisponibilité. Ces changements de biodisponibilité sont plus probables lorsque les changements de temps de transit se produisent dans le tractus gastro-intestinal supérieur.
Événements indésirables vasculaires cérébraux, y compris un AVC, chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence
Dans les essais contrôlés versus placebo avec la rispéridone, l'aripiprazole et l'olanzapine chez des sujets âgés atteints de démence, l'incidence des accidents vasculaires cérébraux était plus élevée les événements indésirables (accidents vasculaires cérébraux et crises ischémiques transitoires), y compris les décès, n'étaient pas commercialisés au moment où ils étaient comparés à ceux traités par placebo sujets. Des études INVEGA ™ ont été réalisées. INVEGA ™ n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence (voir aussi AVERTISSEMENT en boîte, AVERTISSEMENTS: Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence).
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Précautions
Général
Hypotension orthostatique et syncope
La palipéridone peut induire une hypotension orthostatique et une syncope chez certains patients en raison de son activité alpha-bloquante. Dans les résultats regroupés des trois essais contrôlés par placebo, d'une durée de 6 semaines et à dose fixe, une syncope a été signalée dans 0,8% (7/850) des sujets traités par INVEGA ™ (3, 6, 9, 12 mg) par rapport à 0,3% (1/355) des sujets traités par placebo. INVEGA ™ doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (par exemple, insuffisance cardiaque, antécédents d'infarctus du myocarde ou d'ischémie, conduction anormales), une maladie cérébrovasculaire ou des conditions qui prédisposent le patient à l'hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par antihypertenseur). médicaments). La surveillance des signes vitaux orthostatiques doit être envisagée chez les patients vulnérables à l'hypotension.
Saisies
Au cours des essais cliniques avant commercialisation (les trois études contrôlées contre placebo, de 6 semaines, à dose fixe et une étude menée chez des sujets âgés). schizophrènes), des crises sont survenues chez 0,22% des sujets traités par INVEGA ™ (3, 6, 9, 12 mg) et 0,25% des sujets traités par placebo. Comme les autres antipsychotiques, INVEGA ™ doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou d'autres affections susceptibles d'abaisser le seuil de saisie. Les conditions qui abaissent le seuil de saisie peuvent être plus fréquentes chez les patients de 65 ans ou plus.
Hyperprolactinémie
Comme d'autres médicaments qui antagonisent les récepteurs de la dopamine D, la palipéridone élève 2 niveaux de prolactine et l'élévation persiste pendant l'administration chronique. La palipéridone a un effet élévateur de la prolactine similaire à celui observé avec la rispéridone, un médicament associé à des niveaux de prolactine plus élevés que les autres antipsychotiques.
L'hyperprolactinémie, quelle que soit son étiologie, peut supprimer la GnRH hypothalamique, entraînant une réduction de la sécrétion de gonadotrophine hypophysaire. Ceci, à son tour, peut inhiber la fonction de reproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les patients féminins et masculins. Une galactorrhée, une aménorrhée, une gynécomastie et une impuissance ont été rapportées chez des patients recevant des composés augmentant la prolactine. Une hyperprolactinémie de longue date associée à un hypogonadisme peut entraîner une diminution de la densité osseuse chez les sujets féminins et masculins.
Des expériences de culture de tissus indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein chez l'homme dépendent de la prolactine in vitro, un facteur d'importance potentielle si la prescription de ces médicaments est envisagée chez une patiente dont le sein a déjà été détecté cancer. Une augmentation de l'incidence de l'hypophyse, de la glande mammaire et des néoplasies des cellules des îlots pancréatiques (mammaires adénocarcinomes, adénomes hypophysaires et pancréatiques) a été observé dans les études de cancérogénicité de la rispéridone souris et rats (voir PRÉCAUTIONS: Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité). Ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées à ce jour n'ont montré d'association entre l'administration de cette classe de médicaments et la tumorigenèse chez l'homme, mais les preuves disponibles sont trop limitées pour être concluant.
Dysphagie
La dysmotilité et l'aspiration œsophagiennes ont été associées à l'utilisation d'antipsychotiques. La pneumonie par aspiration est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les patients atteints de démence avancée d'Alzheimer. INVEGA ™ et d'autres antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie par aspiration.
Suicide
La possibilité d'une tentative de suicide est inhérente aux maladies psychotiques et une surveillance étroite des patients à haut risque doit accompagner la pharmacothérapie. Les prescriptions d'INVEGA ™ doivent être écrites pour la plus petite quantité de comprimés compatible avec une bonne gestion des patients afin de réduire le risque de surdosage.
Potentiel de déficience cognitive et motrice
Une somnolence et une sédation ont été signalées chez des sujets traités par INVEGA MC (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Les antipsychotiques, y compris INVEGA ™, ont le potentiel de nuire au jugement, à la réflexion ou à la motricité. Les patients doivent être avertis de l'exécution d'activités nécessitant de la vigilance mentale, telles que l'exploitation dangereuse machines ou de conduire un véhicule à moteur, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que le traitement à la palipéridone ne les affecter.
Priapisme
Il a été rapporté que des médicaments ayant des effets de blocage alpha-adrénergiques induisent un priapisme. Bien qu'aucun cas de priapisme n'ait été signalé dans les essais cliniques avec INVEGA ™, la palipéridone partage cette activité pharmacologique et, par conséquent, peut être associée à ce risque. Un priapisme sévère peut nécessiter une intervention chirurgicale.
Thrombotic Thrombocytopenia Purpura (TTP)
Aucun cas de TTP n'a été observé au cours des études cliniques avec la palipéridone. Bien que des cas de TTP aient été rapportés en association avec l'administration de rispéridone, la relation avec le traitement par rispéridone est inconnue.
Régulation de la température corporelle
La perturbation de la capacité du corps à réduire la température corporelle centrale a été attribuée aux agents antipsychotiques. Des soins appropriés sont conseillés lors de la prescription d'INVEGA ™ à des patients qui connaîtront des conditions pouvant contribuer à une élévation de la masse corporelle température, par exemple, faire de l'exercice, une exposition à une chaleur extrême, recevoir des médicaments concomitants ayant une activité anticholinergique ou être soumis à déshydratation.
Effet antiémétique
Un effet antiémétique a été observé dans les études précliniques avec la palipéridone. Cet effet, s'il se produit chez l'homme, peut masquer les signes et symptômes d'un surdosage avec certains médicaments ou de conditions telles que l'obstruction intestinale, le syndrome de Reye et la tumeur cérébrale.
Utilisation chez les patients atteints d'une maladie concomitante
L'expérience clinique avec INVEGA ™ chez les patients atteints de certaines maladies concomitantes est limitée (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Pharmacocinétique: Populations spéciales: Insuffisance hépatique et Insuffisance rénale).
Les patients atteints de la maladie de Parkinson ou de démence à corps de Lewy auraient une sensibilité accrue aux antipsychotiques. Les manifestations de cette sensibilité accrue comprennent la confusion, l'obturation, l'instabilité posturale avec chutes fréquentes, symptômes extrapyramidaux et caractéristiques cliniques compatibles avec la malignité neuroleptique syndrome.
INVEGA n'a pas été évalué ou utilisé dans une mesure appréciable chez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque instable. Les patients présentant ces diagnostics ont été exclus des essais cliniques avant commercialisation. En raison du risque d'hypotension orthostatique avec INVEGA ™, la prudence est de mise chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire connue (voir PRÉCAUTIONS: Général: Hypotension orthostatique et syncope).
Information pour les patients
Il est conseillé aux médecins de discuter des problèmes suivants avec les patients auxquels ils prescrivent INVEGA ™.
Hypotension orthostatique Les patients doivent être informés qu'il existe un risque d'hypotension orthostatique, en particulier au moment de l'initiation du traitement, de la reprise du traitement ou de l'augmentation de la dose.
Interférence avec les performances cognitives et motrices
Étant donné qu'INVEGA ™ peut altérer le jugement, la réflexion ou la motricité, les patients doivent être avertis les machines dangereuses, y compris les automobiles, jusqu'à ce qu'elles soient raisonnablement convaincues que la thérapie INVEGA ™ ne les affecte pas défavorablement.
Grossesse
Il faut conseiller aux patientes d'informer leur médecin si elles tombent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant le traitement par INVEGA ™.
Allaitement
Il faut conseiller aux patientes de ne pas allaiter un nourrisson si elles prennent INVEGA ™.
Médicament concomitant
Les patients doivent être informés d'informer leur médecin s'ils prennent ou envisagent de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, car il existe un risque d'interactions.
De l'alcool
On devrait conseiller aux patients d'éviter l'alcool pendant qu'ils prennent INVEGA ™.
Exposition à la chaleur et déshydratation
Les patients doivent être informés des soins appropriés à éviter en cas de surchauffe et de déshydratation.
Administration
Les patients doivent être informés qu'INVEGA ™ doit être avalé entier à l'aide de liquides. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, divisés ou écrasés. Le médicament est contenu dans une coquille non absorbable conçue pour libérer le médicament à un rythme contrôlé. La coque du comprimé, ainsi que les composants de base insolubles, sont éliminés du corps; les patients ne devraient pas être inquiets s'ils remarquent parfois quelque chose qui ressemble à un comprimé dans leurs selles.
Tests de laboratoire
Aucun test de laboratoire spécifique n'est recommandé.
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Interactions médicamenteuses
Potentiel pour INVEGA™ d'affecter d'autres drogues
La palipéridone ne devrait pas provoquer d'interactions pharmacocinétiques cliniquement importantes avec des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450. des études dans des microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'inhibe pas substantiellement le métabolisme des médicaments métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450, y compris CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP3A5.
Par conséquent, la palipéridone ne devrait pas inhiber la clairance des médicaments métabolisés par ces voies métaboliques d'une manière cliniquement pertinente. La palipéridone ne devrait pas non plus avoir de propriétés inductrices enzymatiques.
Aux concentrations thérapeutiques, la palipéridone n'a pas inhibé la glycoprotéine P. La palipéridone ne devrait donc pas inhiber le transport médié par la glycoprotéine P d'autres médicaments d'une manière cliniquement pertinente.
Étant donné les principaux effets sur le SNC de la palipéridone (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES), INVEGA ™ doit être utilisé avec prudence en association avec d'autres médicaments à action centrale et de l'alcool. La palipéridone peut antagoniser l'effet de la lévodopa et d'autres agonistes dopaminergiques.
En raison de son potentiel d'induction d'une hypotension orthostatique, un effet additif peut être observé lorsque INVEGA ™ est administré avec d'autres agents thérapeutiques ayant ce potentiel (voir PRÉCAUTIONS: Général: Hypotension orthostatique et syncope).
Potentiel pour d'autres médicaments d'affecter INVEGA™
La palipéridone n'est pas un substrat des CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9 et CYP2C19, de sorte qu'une interaction avec des inhibiteurs ou des inducteurs de ces isozymes est peu probable. Tandis que in vitro des études indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 peuvent être peu impliqués dans le métabolisme de la palipéridone, in vivo les études ne montrent pas une diminution de l'élimination par ces isozymes et elles ne contribuent qu'à une petite fraction de la clairance corporelle totale.
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Aucune étude de cancérogénicité de la palipéridone n'a été réalisée.
Des études de cancérogénicité de la rispéridone, qui est largement convertie en palipéridone chez le rat, la souris et l'homme, ont été menées sur des souris albinos suisses et des rats Wistar. La rispéridone a été administrée dans le régime alimentaire à des doses quotidiennes de 0,63, 2,5 et 10 mg / kg pendant 18 mois aux souris et pendant 25 mois aux rats. Aucune dose maximale tolérée n'a été atteinte chez les souris mâles. Il y a eu des augmentations statistiquement significatives des adénomes de l'hypophyse, des adénomes du pancréas endocrinien et des adénocarcinomes des glandes mammaires. La dose sans effet pour ces tumeurs était inférieure ou égale à la base maximale 2 (voir rispéridone la dose humaine recommandée de rispéridone sur un insert en mg / m). Une augmentation des tumeurs du pancréas mammaire, hypophyse et endocrine a été observée chez les rongeurs après l'administration chronique d'autres antipsychotiques et est considérée comme médiée par une dopamine D2 antagonisme et hyperprolactinémie. La pertinence de ces résultats tumoraux chez les rongeurs en termes de risque humain est inconnue (voir PRÉCAUTIONS: Général: Hyperprolactinémie).
Mutagenèse
Aucune preuve de potentiel génotoxique pour la palipéridone n'a été trouvée dans le test de mutation inverse d'Ames, le test du lymphome de souris ou in vivo test du micronoyau chez le rat.
Atteinte à la fertilité
Dans une étude de fertilité, le pourcentage de rats femelles traités qui sont tombés enceintes n'a pas été affecté à des doses orales de palipéridone allant jusqu'à 2,5 mg / kg / jour. Cependant, la perte avant et après implantation a augmenté et le nombre d'embryons vivants a légèrement diminué, à 2,5 mg / kg, une dose qui a également causé une légère toxicité maternelle. Ces paramètres n'ont pas été modifiés à une dose de 0,63 mg / kg, soit la moitié de la dose humaine maximale recommandée 2 en mg / m.
La fertilité des rats mâles n'a pas été affectée à des doses orales de palipéridone allant jusqu'à 2,5 mg / kg / jour, bien que le nombre de spermatozoïdes et les études de viabilité des spermatozoïdes n'aient pas été menés avec la palipéridone. Dans une étude subchronique chez des chiens Beagle avec de la rispéridone, qui est largement convertie en palipéridone chez des chiens et humains, toutes les doses testées (0,31 à 5,0 mg / kg) ont entraîné une diminution de la testostérone sérique et de la motilité des concentration. Les paramètres sériques de testostérone et de sperme se sont partiellement rétablis, mais sont restés diminués après la dernière observation (deux mois après l'arrêt du traitement).
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Dans les études chez le rat et le lapin dans lesquelles la palipéridone a été administrée par voie orale pendant la période d'organogenèse, il n'y a pas eu d'augmentation dans les anomalies fœtales jusqu'aux doses les plus élevées testées (10 mg / kg / jour chez le rat et 5 mg / kg / jour chez le lapin, soit 8 fois le 2 base). dose humaine maximale recommandée sur un mg / m
Dans les études de reproduction chez le rat avec la rispéridone, qui est largement convertie en palipéridone chez le rat et l'homme, des décès de petits ont été observés à une dose orale inférieure à la dose humaine maximale recommandée de rispéridone sur une base de 2 mg / m (voir rispéridone notice).
L'utilisation d'antipsychotiques de première génération au cours du dernier trimestre de la grossesse a été associée à des symptômes extrapyramidaux chez le nouveau-né. Ces symptômes sont généralement auto-limités. On ne sait pas si la palipéridone, lorsqu'elle est prise vers la fin de la grossesse, entraînera des signes et symptômes néonatals similaires.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées d'INVEGA ™ chez les femmes enceintes. INVEGA ™ ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Travail et accouchement
L'effet d'INVEGA ™ sur le travail et l'accouchement chez l'homme est inconnu.
Mères allaitantes
Dans les études animales avec la palipéridone et dans les études humaines avec la rispéridone, la palipéridone a été excrétée dans le lait. Par conséquent, les femmes recevant INVEGA ™ ne doivent pas allaiter les nourrissons.
Pédiatrie Sécurité et efficacité d'INVEGA ™ chez les patients
<18 ans n'ont pas été établis.
Utilisation gériatrique
L'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité d'INVEGA ™ ont été évaluées dans une étude contrôlée par placebo de 6 semaines 114 sujets âgés atteints de schizophrénie (65 ans et plus, dont 21 étaient âgés de 75 ans et plus âgée). Dans cette étude, les sujets ont reçu des doses flexibles d'INVEGA ™ (3 à 12 mg une fois par jour). De plus, un petit nombre de sujets âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans le placebo de 6 semaines études contrôlées dans lesquelles des sujets schizophrènes adultes ont reçu des doses fixes d'INVEGA ™ (3 à 15 mg une fois tous les jours, voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Essais cliniques). Dans l'ensemble, sur le nombre total de sujets dans les études cliniques d'INVEGA ™ (n = 1796), y compris ceux qui ont reçu INVEGA ™ ou un placebo, 125 (7,0%) étaient âgés de 65 ans et plus et 22 (1,2%) avaient 75 ans et plus âgée. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et aucune autre expérience clinique rapportée n'a pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue en dehors.
Ce médicament est connu pour être substantiellement excrété par les reins et la clairance est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Pharmacocinétique: Populations particulières: Insuffisance rénale), qui devraient recevoir des doses réduites. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, une attention particulière doit être portée au choix de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION: Dosage dans des populations spéciales).
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Effets indésirables
Les informations ci-dessous sont dérivées d'une base de données d'essais cliniques pour INVEGA ™ comprenant 2720 patients et / ou sujets normaux exposés à une ou plusieurs doses d'INVEGA ™ pour le traitement de schizophrénie.
Parmi ces 2720 patients, 2054 étaient des patients qui ont reçu INVEGA ™ pendant qu'ils participaient à des essais d'efficacité à doses multiples. Les conditions et la durée du traitement par INVEGA ™ variaient considérablement et incluaient (dans les catégories qui se chevauchaient) phases d'études en double aveugle, patients hospitalisés et ambulatoires, études à dose fixe et à dose flexible, et à court terme et à plus long terme exposition. Les événements indésirables ont été évalués en collectant les événements indésirables et en effectuant des examens physiques, des signes vitaux, des poids, des analyses de laboratoire et des ECG.
Les événements indésirables pendant l'exposition ont été obtenus par enquête générale et enregistrés par les investigateurs cliniques en utilisant leur propre terminologie. Par conséquent, pour fournir une estimation significative de la proportion de personnes ayant subi des événements indésirables, les événements ont été regroupés dans des catégories normalisées à l'aide de la terminologie MedDRA.
Les fréquences déclarées des événements indésirables représentent les proportions de personnes qui ont subi un événement indésirable lié au traitement du type indiqué. Un événement a été considéré comme un traitement émergent s'il s'est produit pour la première fois ou s'est aggravé lors du traitement après l'évaluation initiale.
Événements indésirables observés lors d'essais à court terme contrôlés par placebo de sujets atteints de schizophrénie
Les informations présentées dans ces sections sont dérivées des données regroupées des trois doses fixes contrôlées contre placebo de 6 semaines études basées sur des sujets atteints de schizophrénie TM qui ont reçu INVEGA à des doses quotidiennes dans la plage recommandée de 3 à 12 mg (n = 850).
Événements indésirables survenus à une incidence de 2% ou plus chez les patients traités par INVEGA ™ atteints de schizophrénie et plus fréquents sous médicament que sous placebo
Le tableau 1 énumère les incidences regroupées des événements indésirables liés au traitement qui ont été spontanément signalés dans les trois études contrôlées contre placebo, à doses fixes, d'une durée de 6 semaines, répertoriant les événements survenus chez 2% ou plus des sujets traités par INVEGA ™ dans l'un des groupes de doses et pour lesquels l'incidence chez les sujets traités par INVEGA ™ dans l'un des groupes de doses était supérieure à l'incidence chez les sujets traité avec un placebo.
Tableau 1. Événements indésirables liés au traitement à court terme,
Essais à dose fixe contrôlés par placebo chez des sujets adultes atteints de schizophrénie *
| Pourcentage de patients signalant un événement INVEGA ™ | |||||
| Système de corps ou Classe d'orgue Dérivé du dictionnaire Terme |
Placebo (N-355) |
3 mg une fois par jour (N = 127) |
6 mg une fois par jour (N = 235) |
9 mg une fois par jour (N = 246) |
12 mg une fois par jour (N = 242) |
| Nbre total sujets avec événements indésirables |
66 | 72 | 66 | 70 | 76 |
| Troubles cardiaques | |||||
| Auriculo-ventriculaire bloquer le premier degré |
1 | 2 | 0 | 2 | 1 |
| Bloc de branche | 2 | 3 | 1 | 3 | <1 |
| Arythmie sinusale | 0 | 2 | 1 | 1 | <1 |
| Tachycardie | 7 | 14 | 12 | 12 | 14 |
| Troubles oculaires | |||||
| Vision floue | 1 | 1 | <1 | 0 | 2 |
| Problèmes gastro-intestinaux | |||||
| Douleur abdominale supérieure | 1 | 1 | 3 | 2 | 2 |
| Bouche sèche | 1 | 2 | 3 | 1 | 3 |
| Dyspepsie | 4 | 2 | 3 | 2 | 5 |
| La nausée | 5 | 6 | 4 | 4 | 4 |
| Hypersécrétion salivaire | <1 | 0 | <1 | 1 | 4 |
| Troubles généraux | |||||
| Asthénie | 1 | 2 | <1 | 2 | 2 |
| Fatigue | 1 | 2 | 1 | 2 | 2 |
| Pyrexia | 1 | 1 | <1 | 2 | 2 |
| Enquêtes | |||||
| L'insuline sanguine a augmenté | 1 | 2 | 1 | 1 | <1 |
| Augmentation de la pression artérielle | 1 | 2 | <1 | <1 | 1 |
| Électrocardiogramme | 3 | 3 | 4 | 3 | 5 |
| QT corrigé intervalle prolongé | |||||
| Électrocardiogramme onde T anormal | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| Muscolosquelettique et troubles du tissu conjonctif | |||||
| Mal au dos | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| Douleur aux extrémités | 1 | 0 | 1 | 0 | 2 |
| Troubles du système nerveux | |||||
| Akathisie | 4 | 4 | 3 | 8 | 10 |
| Vertiges | 4 | 6 | 5 | 4 | 5 |
| La dystonie | 1 | 1 | 1 | 5 | 4 |
| Trouble extrapyramidal | 2 | 5 | 2 | 7 | 7 |
| Mal de crâne | 12 | 11 | 12 | 14 | 14 |
| Hypertonie | 1 | 2 | 1 | 4 | 3 |
| Parkinsonisme | 0 | 0 | <1 | 2 | 1 |
| Somnolence | 7 | 6 | 9 | 10 | 11 |
| Tremblement | 3 | 3 | 3 | 4 | 3 |
| Troubles psychiatriques | |||||
| Anxiété | 8 | 9 | 7 | 6 | 5 |
| Respiratoire, thoracique et troubles médiastinaux | |||||
| La toux | 1 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| Troubles vasculaires | |||||
| Hypotension orthostatique | 1 | 2 | 1 | 2 | 4 |
* Le tableau comprend les événements indésirables qui ont été signalés chez 2% ou plus des sujets dans l'un des groupes de dose INVEGA ™ et qui se sont produits à une incidence plus élevée que dans le groupe placebo. Les données sont regroupées à partir de trois études; une comprenait des doses d'INVEGA MC une fois par jour de 3 et 9 mg, la deuxième étude incluait 6, 9 et 12 mg et la troisième étude incluait 6 et 12 mg (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Essais cliniques). Les événements pour lesquels l'incidence d'INVEGA ™ était inférieure ou égale à celle du placebo ne sont pas répertoriés dans le tableau, mais comprenait les éléments suivants: constipation, diarrhée, vomissements, rhinopharyngite, agitation et insomnie.
Effets indésirables liés à la dose dans les essais cliniques Sur la base des données regroupées des trois études contrôlées versus placebo, à 6 semaines et à dose fixe, événements survenus avec une incidence supérieure à 2% chez les sujets traités par INVEGA ™, l'incidence des événements indésirables suivants augmenté avec la dose: somnolence, hypotension orthostatique, hypersécrétion salivaire, akathisie, dystonie, trouble extrapyramidal, hypertonie et Parkinsonisme. Pour la plupart d'entre eux, l'augmentation de l'incidence a été observée principalement à la dose de 12 mg et, dans certains cas, à la dose de 9 mg.
Événements indésirables courants et liés au médicament dans les essais cliniques
Les événements indésirables rapportés chez 5% ou plus des sujets traités par INVEGA ™ et à deux fois le taux de placebo pour au moins une dose comprenaient: akathisie et trouble extrapyramidal.
Symptômes extrapyramidaux (EPS) dans les essais cliniques
Les données regroupées des trois études contrôlées par placebo, à 6 semaines et à dose fixe, ont fourni des informations concernant les EPS émergeant du traitement. Plusieurs méthodes ont été utilisées pour mesurer l'EPS: (1) le score global de Simpson-Angus (changement moyen par rapport à la ligne de base) qui évalue globalement le parkinsonisme, (2) l'échelle de cotation Barnes Akathisia score d'évaluation clinique global (variation moyenne par rapport à la valeur initiale) qui évalue l'akathisie, (3) l'utilisation de médicaments anticholinergiques pour traiter les EPS émergents, et (4) l'incidence des notifications spontanées d'EPS. Pour l'échelle Simpson-Angus, les rapports spontanés d'EPS et l'utilisation de médicaments anticholinergiques, une augmentation liée à la dose a été observée pour les doses de 9 mg et 12 mg. Aucune différence n'a été observée entre le placebo et les doses d'INVEGA ™ à 3 mg et à 6 mg pour aucune de ces mesures d'EPS.
| Pourcentage de patients INVEGA ™ | |||||
| Groupe EPS | Placebo (N = 355) |
3 mg une fois par jour (N-127) |
6 mg une fois par jour (N = 235) |
9 mg une fois par jour (N = 246) |
12 mg une fois par jour (N = 242) |
| Parkinsonisme une | 9 | 11 | 3 | 15 | 14 |
| Akathisie b | 6 | 6 | 4 | 7 | 9 |
| Utilisation d'anticholinergique médicaments c |
10 | 10 | 9 | 22 | 22 |
une: Pour le parkinsonisme, pourcentage de patients avec un score global de Simpson-Angus> 0,3 (score global défini comme la somme totale du score des articles divisé par le nombre d'articles)
b: Pour Akathisia, pourcentage de patients avec Barnes Akathisia Rating Scale score global = 2
c: Pourcentage de patients ayant reçu des médicaments anticholinergiques pour traiter une EPS émergente
| Pourcentage de patients INVEGA ™ | |||||
| Groupe EPS | Placebo (N = 355) |
3 mg une fois par jour (N-127) |
6 mg une fois par jour (N = 235) |
9 mg une fois par jour (N = 246) |
12 mg une fois par jour (N = 242) |
| Pourcentage global de patients avec | |||||
| AE lié à EPS | 11.0 | 12.6 | 10.2 | 25.2 | 26.0 |
| Dyskinésie | 3.4 | 4.7 | 2.6 | 7.7 | 8.7 |
| La dystonie | 1.1 | 0.8 | 1.3 | 5.3 | 4.5 |
| Hyperkinésie | 3.9 | 3.9 | 3.0 | 8.1 | 9.9 |
| Parkinsonisme | 2.3 | 3.1 | 2.6 | 7.3 | 6.2 |
| Tremblement | 3.4 | 3.1 | 2.6 | 4.5 | 3.3 |
Le groupe dyskinésie comprend: dyskinésie, trouble extrapyramidal, contractions musculaires dyskinésie tardive
Le groupe Dystonie comprend: Dystonie, Spasmes musculaires, Oculogyration, Trismus
Le groupe Hyperkinésie comprend: Akathisie, Hyperkinésie
Le groupe parkinsonisme comprend: bradykinésie, rigidité à crémaillère, bave, hypertonie, hypokinésie, rigidité musculaire, rigidité musculo-squelettique, parkinsonisme
Le groupe de tremblements comprend: Tremblements
Événements indésirables associés à l'arrêt du traitement dans les études cliniques contrôlées
Dans l'ensemble, il n'y avait pas de différence dans l'incidence des arrêts de traitement en raison d'événements indésirables entre les sujets traités par INVEGA ™ (5%) et les sujets traités par placebo (5%). Les types d'événements indésirables qui ont conduit à l'arrêt du traitement étaient similaires pour les sujets traités par INVEGA ™ et par placebo, à l'exception de Nervous Les événements de troubles du système qui étaient plus fréquents chez les sujets traités par INVEGA ™ que chez les sujets sous placebo (2% et 0%, respectivement), et les troubles psychiatriques qui étaient plus fréquents chez les sujets traités par placebo que chez les sujets traités par INVEGA ™ (3% et 1%, respectivement).
Différences démographiques dans les effets indésirables des essais cliniques
Un examen des sous-groupes de population dans les trois études à dose fixe contrôlées contre placebo d'une durée de 6 semaines n'a révélé aucune preuve de différences de sécurité en fonction de l'âge, du sexe ou de la race (voir PRÉCAUTIONS: Usage gériatrique).
Anomalies des tests de laboratoire dans les essais cliniques
Dans les données regroupées des trois études contrôlées contre placebo, à 6 semaines et à dose fixe, les comparaisons entre les groupes n'ont révélé aucune différence médicalement importante entre le placebo et la proportion de sujets présentant des changements cliniquement significatifs potentiellement INVEGA ™ en hématologie, analyse d'urine ou chimie sérique, y compris les changements moyens par rapport aux valeurs initiales du glucose à jeun, de l'insuline, du peptide c, des triglycérides, des HDL, des LDL et du cholestérol total des mesures. De même, il n'y avait aucune différence entre INVEGA ™ et le placebo dans l'incidence des arrêts de traitement en raison de changements dans l'hématologie, l'analyse d'urine ou la chimie sérique. Cependant, INVEGA ™ a été associé à une augmentation de la prolactine sérique (voir PRÉCAUTIONS: Généralités: Hyperprolactinémie).
Gain de poids dans les essais cliniques
Dans les données regroupées des trois études à dose fixe contrôlées contre placebo de 6 semaines, le = 7% du poids corporel était similaire pour les proportions de sujets ayant un gain de poids INVEGA ™ 3 mg et 6 mg (7% et 6%, respectivement) et le placebo (5%), mais il y avait une incidence plus élevée de prise de poids pour INVEGA ™ 9 mg et 12 mg (9% et 9%, respectivement).
Autres événements observés lors de l'évaluation avant commercialisation de INVEGA ™
La liste suivante contient tous les événements indésirables graves et non graves liés au traitement signalés à tout moment par des personnes prenant INVEGA MC pendant phase d'un essai dans la base de données de pré-commercialisation (n = 2720), à l'exception de (1) ceux énumérés dans le tableau 1 ci-dessus ou ailleurs dans l'étiquetage, (2) ceux pour lesquels un la relation causale avec l'utilisation d'INVEGA ™ a été considérée comme éloignée, et (3) celles survenant chez un seul sujet traité avec INVEGA ™ et qui n'étaient pas aiguës mortelle.
Les événements sont classés dans les catégories de système corporel en utilisant les définitions suivantes: très effets indésirables fréquents les événements sont définis comme ceux qui se produisent en une ou plusieurs fois chez au moins 1/10 des sujets, effets indésirables fréquents les événements sont définis comme ceux qui se produisent en une ou plusieurs fois chez au moins 1/100 sujets, effets indésirables peu fréquents les événements sont ceux qui se produisent en une ou plusieurs fois chez 1/100 à 1/1000 sujets, et événements rares sont ceux qui se produisent à une ou plusieurs reprises chez moins de 1/1 000 sujets.
Troubles du sang et du système lymphatique: rare: thrombocytopénie
Troubles cardiaques: fréquentes: palpitations; peu fréquent: bradycardie
Problèmes gastro-intestinaux: fréquents: douleurs abdominales; peu fréquent: gonflement de la langue peu fréquent: œdème
Troubles généraux: Trouble immunitaire: rare: réaction anaphylactique rare: coordination anormale
Troubles du système nerveux: rare: coordination anormale
Troubles psychiatriques: peu fréquent: état confusionnel
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: fréquent: dyspnée; rare: embolie pulmonaire
Troubles vasculaires: rare: ischémie, thrombose veineuse
Événements indésirables signalés avec la rispéridone
La palipéridone est le principal métabolite actif de la rispéridone. Les événements indésirables rapportés avec la rispéridone peuvent être trouvés dans la section EFFETS INDÉSIRABLES du rispéridone insert de paquet.
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Abus de drogues et dépendance à l'alcool
Substance contrôlée
INVEGA ™ (palipéridone) n'est pas une substance contrôlée.
Dépendance physique et psychologique
La palipéridone n'a pas été systématiquement étudiée chez l'animal ou l'homme pour son potentiel d'abus, de tolérance ou de dépendance physique. Il n'est pas possible de prédire dans quelle mesure un médicament actif sur le SNC sera mal utilisé, détourné et / ou abusé une fois commercialisé. Par conséquent, les patients doivent être soigneusement évalués pour des antécédents d'abus de drogues, et ces patients doivent être observés à proximité des signes de mauvaise utilisation ou d'abus d'INVEGA ™ (par exemple, développement d'une tolérance, augmentation de la dose, recherche de médicaments comportement).
SURDOSAGE
Expérience humaine
Bien que l'expérience du surdosage de palipéridone soit limitée, parmi les quelques cas de surdosage rapportés dans les essais de pré-commercialisation, l'ingestion estimée la plus élevée était de 405 mg. Les signes et symptômes observés comprenaient les symptômes extrapyramidaux d'INVEGA ™ et l'instabilité de la démarche. D'autres signes et symptômes potentiels comprennent ceux résultant d'une exagération de la palipéridone connue effets pharmacologiques, c'est-à-dire somnolence et sédation, tachycardie et hypotension et QT prolongement. La palipéridone est le principal métabolite actif de la rispéridone. L'expérience de surdosage rapportée avec la rispéridone peut être trouvée dans la section SURDOSAGE rispéridone insert de paquet.
Gestion du surdosage
Il n'y a pas d'antidote spécifique à la palipéridone, par conséquent, des mesures de soutien appropriées doivent être instituées et une surveillance médicale et un suivi étroits doivent se poursuivre jusqu'à la guérison du patient. Il convient de tenir compte de la nature à libération prolongée du produit lors de l'évaluation des besoins de traitement et de la récupération. La participation multiple de drogue devrait également être considérée.
La possibilité d'obturation, de convulsions ou de réaction dystonique de la tête et du cou suite à un surdosage peut créer un risque d'aspiration avec vomissements induits.
La surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement, y compris une surveillance électrocardiographique continue des éventuelles arythmies. Si un traitement antiarythmique est administré, le disopyramide, le procaïnamide et la quinidine ont une valeur théorique risque d'effets additifs allongeant l'intervalle QT lorsqu'ils sont administrés à des patients présentant un surdosage aigu de palipéridone. De même, les propriétés alpha-bloquantes du brétylium pourraient s'ajouter à celles de la palipéridone, entraînant une hypotension problématique.
L'hypotension et l'effondrement circulatoire doivent être traités avec des mesures appropriées, telles que des fluides intraveineux et / ou des agents sympathomimétiques (l'épinéphrine et la dopamine ne doivent pas être utilisées, car la stimulation bêta peut aggraver l'hypotension dans le cadre de l'alpha induit par la palipéridone blocus). En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, un médicament anticholinergique doit être administré.
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Dosage et administration
La dose recommandée de comprimés à libération prolongée INVEGA ™ (palipéridone) est de 6 mg une fois par jour, administrée le matin. La titration initiale de la dose n'est pas requise. Bien qu'il n'ait pas été systématiquement établi que des doses supérieures à 6 mg présentent un avantage supplémentaire, il y avait une tendance générale à des effets plus importants avec des doses plus élevées. Cela doit être mis en balance avec l'augmentation des effets indésirables liée à la dose. Ainsi, certains patients peuvent bénéficier de doses plus élevées, jusqu'à 12 mg / jour, et pour certains patients, une dose plus faible de 3 mg / jour peut être suffisante. Les augmentations de dose supérieures à 6 mg / jour ne doivent être effectuées qu'après réévaluation clinique et doivent généralement se produire à des intervalles de plus de 5 jours. Lorsque des augmentations de dose sont indiquées, de petites augmentations de 3 mg / jour sont recommandées. La dose maximale recommandée est de 12 mg / jour.
INVEGA ™ peut être pris avec ou sans nourriture. Des essais cliniques établissant l'innocuité et l'efficacité d'INVEGA ™ ont été menés chez des patients sans égard à l'apport alimentaire. INVEGA ™ doit être avalé entier à l'aide de liquides. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, divisés ou écrasés. Le médicament est contenu dans une coquille non absorbable conçue pour libérer le médicament à un rythme contrôlé. La coque du comprimé, ainsi que les composants de base insolubles, sont éliminés du corps; les patients ne devraient pas être inquiets s'ils remarquent parfois dans leurs selles quelque chose qui ressemble à un comprimé.
L'utilisation concomitante d'INVEGA ™ avec la rispéridone n'a pas été étudiée. Étant donné que la palipéridone est le principal métabolite actif de la rispéridone, il convient de tenir compte de l'exposition additive à la palipéridone si la rispéridone est co-administrée avec INVEGA ™.
Dosage dans des populations spéciales
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classification Child-Pugh A et B), aucun ajustement posologique n'est recommandé (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Pharmacocinétique: Populations particulières: Insuffisance hépatique).
Insuffisance rénale
La posologie doit être individualisée en fonction de l'état de la fonction rénale du patient. Pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à <80 ml / min), la dose maximale recommandée est de 6 mg une fois par jour. Pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine de 10 à <50 ml / min), la dose maximale recommandée d'INVEGA ™ est de 3 mg une fois par jour.
Personnes âgées
Étant donné que les patients âgés peuvent avoir une fonction rénale diminuée, des ajustements de dose peuvent être nécessaires en fonction de leur état de fonction rénale. En général, la posologie recommandée pour les patients âgés avec une fonction rénale normale est la même que pour les patients adultes plus jeunes avec une fonction rénale normale. Pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine de 10 à <50 ml / min), la dose maximale recommandée d'INVEGA ™ est de 3 mg une fois par jour (voir Insuffisance rénale ci-dessus).
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Comment fournie
Les comprimés à libération prolongée INVEGA ™ (palipéridone) sont disponibles dans les dosages et les dosages suivants. Tous les comprimés sont en forme de capsule.
Les comprimés de 3 mg sont blancs et imprimés avec "PALI 3", et sont disponibles en:
bouteilles de 30 (NDC 50458-550-01),
bouteilles de 350 (NDC 50458-550-02),
et packs de doses unitaires hospitalières de 100 (NDC 50458-550-10).
Les comprimés à 6 mg sont beiges et imprimés avec "PALI 6", et sont disponibles en:
bouteilles de 30 (NDC 50458-551-01),
bouteilles de 350 (NDC 50458-551-02),
et des packs de doses unitaires pour hôpitaux de 100 (NDC 50458-551-10).
Les comprimés de 9 mg sont roses et imprimés avec "PALI 9" et sont disponibles en:
bouteilles de 30 (NDC 50458-552-01),
bouteilles de 350 (NDC 50458-552-02),
et packs de doses unitaires hospitalières de 100 (NDC 50458-552-10).
Espace de rangement
Conserver jusqu'à 25 ° C (77 ° F); excursions permises à 15 - 30 ° C (59 - 86 ° F) [voir USP Controlled Room Temperature]. Protéger de l'humidité.
Tenir hors de portée des enfants.
Rx uniquement
10105900 Émis: décembre 2006 © Janssen, L.P.2006
Fabriqué par:
ALZA Corporation, Mountain View, CA 94043
Distribué par: Janssen, L.P., Titusville, NJ 08560
OROS® est une marque déposée d'ALZA Corporation
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Les informations contenues dans cette monographie ne sont pas destinées à couvrir toutes les utilisations, directions, précautions, interactions médicamenteuses ou effets indésirables possibles. Ces informations sont généralisées et ne sont pas destinées à un avis médical spécifique. Si vous avez des questions sur les médicaments que vous prenez ou si vous souhaitez plus d'informations, consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière. Dernière mise à jour le 11/05.
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