Risque de lithium et de suicide dans les troubles bipolaires
Les chercheurs concluent que l'entretien du lithium fournit un effet protecteur durable contre le suicide comportement dans les troubles maniaco-dépressifs, un avantage qui n'a été démontré avec aucun autre médicament traitement.
Un diagnostic et un traitement rapides de la dépression peuvent-ils réduire le risque de suicide? Les études sur les effets du traitement sur la mortalité dans les principaux troubles de l'humeur restent rares et sont largement considérées comme difficiles à réaliser sur le plan éthique. Malgré des associations étroites de suicide avec des troubles affectifs majeurs et une comorbidité associée, les preuves disponibles sont non concluante quant à la réduction durable du risque de suicide par la plupart des traitements altérant l'humeur, y compris antidépresseurs. Des études conçues pour évaluer les avantages cliniques des traitements stabilisateurs de l'humeur dans les troubles bipolaires, cependant, fournir des comparaisons des taux de suicide avec et sans traitement ou sous un traitement différent conditions. Ce corpus de recherche émergent fournit des preuves cohérentes de taux réduits de suicides et de tentatives de traitement à long terme avec lithium. Cet effet peut ne pas se généraliser aux alternatives proposées, en particulier la carbamazépine. Nos récentes études collaboratives internationales ont trouvé des preuves convaincantes d'une réduction prolongée des risques suicidaires traitement au lithium, ainsi que de fortes augmentations peu de temps après son arrêt, le tout en étroite association avec la dépression récidives. La dépression était nettement réduite et les tentatives de suicide étaient moins fréquentes, lorsque le lithium était progressivement arrêté. Ces résultats indiquent que des études des effets du traitement à long terme sur le risque de suicide sont réalisables et qu'un diagnostic et un traitement plus rapides de toutes les formes de dépression majeure, mais en particulier de la dépression bipolaire, devraient réduire davantage le risque de suicide.
INTRODUCTION
Le risque de mortalité prématurée augmente de manière significative dans les troubles maniaco-dépressifs bipolaires. (1-12) Le risque mortel découle de taux de suicide très élevés dans tous les troubles affectifs majeurs, qui sont au moins aussi importants dans les maladies bipolaires que dans les dépressions majeures récurrentes. (1, 2, 13-16) Un examen de 30 études sur les troubles bipolaires les patients atteints de troubles ont constaté que 19% des décès (allant de 6% à 60% dans les études) étaient dus au suicide. (2) Les taux peuvent être plus faibles chez les patients jamais hospitalisés, cependant. (6, 11, 12) En plus du suicide, la mortalité est probablement également augmentée en raison de troubles médicaux comorbides liés au stress, y compris cardiovasculaires. et les maladies pulmonaires. (3-5, 7, 10) Des taux élevés de troubles liés à l'utilisation de substances comorbides contribuent à la fois à la mortalité médicale et à risque suicidaire (11, 17), en particulier chez les jeunes (18), chez qui la violence et le suicide sont les principales causes de décès (11, 12, 19)
Le suicide est fortement associé à la dépression concomitante sous toutes les formes des troubles affectifs majeurs courants. (2, 9, 20, 21) Le risque morbide à vie de dépression majeure peut être aussi 10%, et la prévalence à vie de troubles bipolaires dépasse probablement 2% de la population générale si des cas de syndrome bipolaire de type II (dépression avec hypomanie) inclus. (2, 22, 23) Remarquablement, cependant, seule une minorité de personnes touchées par ces maladies très répandues, souvent mortelles, mais généralement les troubles affectifs majeurs traitables reçoivent un diagnostic et un traitement appropriés, et souvent seulement après des années de retard ou traitement. (8, 9, 22, 24-28) Malgré les graves effets cliniques, sociaux et économiques du suicide et son association très courante avec les troubles de l'humeur, des études spécifiques sur les effets de les traitements qui modifient l'humeur sur le risque suicidaire restent remarquablement rares et inadéquats pour guider soit une pratique clinique rationnelle, soit une politique de santé publique saine (7, 8, 11, 12, 22, 29, 30)
Compte tenu de l'importance clinique et de la santé publique du suicide dans les troubles maniaco-dépressifs et de la rareté des des preuves prouvant que les traitements modernes qui modifient l'humeur réduisent les taux de suicide, un corpus de recherche émergent revu. Il indique une réduction significative, soutenue et peut-être unique du comportement suicidaire au cours d'un traitement à long terme avec des sels de lithium. Ces effets importants n'ont pas été démontrés avec d'autres traitements modifiant l'humeur.
RECHERCHE THÉRAPEUTIQUE EN SUICIDE
Malgré une large utilisation clinique et une étude intensive des antidépresseurs pendant quatre décennies, la preuve qu'ils altèrent spécifiquement le comportement suicidaire ou réduisent le risque suicidaire à long terme demeure maigres et non concluantes. (9, 11, 17, 31-37) L'introduction d'inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et d'autres antidépresseurs modernes qui sont beaucoup moins toxiques le surdosage que les médicaments plus anciens ne semble pas avoir été associé à une diminution des taux de suicide. (34, 38) Au lieu de cela, leur introduction peut avoir été associée à un changement vers plus moyens mortels d'autodestruction. (39) Nous n'avons trouvé qu'un seul rapport d'un taux de suicide significativement plus faible chez les patients déprimés traités par antidépresseurs par rapport au placebo (0,65% vs 2,78% par an), avec un taux encore plus faible avec un ISRS qu'avec d'autres antidépresseurs (0,50% vs 1,38% par an). (37) Néanmoins, les taux de suicide pendant le traitement antidépresseur étude étaient bien supérieurs au taux de la population générale de 0,010% à 0,015% par an, non corrigé pour les personnes souffrant de troubles de l'humeur et d'autres maladies associées à une augmentation du suicide (40)
La dépression bipolaire représente une grande partie ou la plupart du temps une personne atteinte de trouble bipolaire (24) et peut être invalidante ou fatale (2, 7, 11, 12). de ce syndrome reste beaucoup moins étudié que la dépression majeure unipolaire dépressive à maniaque, agitée ou psychotique. (24, 38, 41) En effet, la bipolarité est généralement un critère de exclusion des études sur le traitement antidépresseur, apparemment pour éviter les risques de passer des phases dépressives aux phases maniaques, agitées ou psychotiques lorsque les patients ne sont pas protégés avec lithium ou un autre agent stabilisant l'humeur. (38)
Les raisons de la rareté des études sur les effets des traitements psychiatriques modernes sur les taux de suicide ne sont pas entièrement claires. La recherche thérapeutique sur le suicide est soumise à des contraintes éthiques appropriées lorsque la mortalité est un potentiel résultats, en particulier lorsque l’arrêt du traitement en cours est nécessaire dans une recherche protocole. L'arrêt du traitement est de plus en plus reconnu comme étant suivi d'au moins une augmentation brusque et temporaire de la morbidité qui peut dépasser le risque morbide associé à une maladie non traitée. Ce phénomène évidemment iatrogène a été associé à l'arrêt du traitement d'entretien au lithium (42-46), antidépresseurs (47) et autres agents psychotropes. (44, 48) La mortalité peut également augmenter après le traitement arrêt. (9, 11, 21, 22) De telles réactions peuvent compliquer la gestion clinique. De plus, ils peuvent également confondre de nombreux résultats de recherche dans la les comparaisons placebo "peuvent ne pas représenter des contrastes simples entre les sujets traités et les sujets non traités lorsque les conditions placebo représentent l'arrêt d'un traitement en cours.
Pour éviter de tels risques, la plupart des études sur les effets du traitement sur le suicide ont été naturalistes ou ont examiné le comportement suicidaire post-hoc comme résultat inattendu d'essais thérapeutiques contrôlés. De telles études ont fourni la preuve que le traitement d'entretien au lithium est associé à une forte effet protecteur unique contre le comportement suicidaire dans les troubles affectifs majeurs, et en particulier dans les troubles bipolaires syndromes. (6, 8, 11, 12, 21, 22, 49-56) De plus, l'effet protecteur du lithium peut s'étendre plus largement à toutes les causes de mortalité dans ces troubles, bien que cette possibilité reste beaucoup moins étudiée. (2, 3, 5, 7)
TAUX DE SUICIDE SUR ET EN DEHORS DU LITHIUM
Nous avons récemment évalué toutes les études disponibles sur le lithium et le suicide depuis l'émergence d'un traitement d'entretien au lithium à long terme dans les troubles maniaco-dépressifs au début des années 1970. Les études ont été identifiées par des recherches documentaires informatisées et des références croisées à partir de publications sur le sujet, ainsi qu'en discutant des objectifs du étude avec des collègues qui ont effectué des recherches sur le traitement au lithium ou qui ont pu avoir accès à des données non publiées sur les taux de suicide dans le trouble bipolaire les patients. Nous avons recherché des données permettant d'estimer les taux de tentatives de suicide ou de suicide chez les patients bipolaires ou des échantillons mixtes de patients souffrant de troubles affectifs majeurs, dont les maniaco-dépressifs bipolaires. Les taux de suicide pendant le traitement d'entretien au lithium ont été comparés aux taux après l'arrêt du lithium ou dans des échantillons similaires non traités lorsque de telles données étaient disponibles.
Les taux de suicide pendant le traitement au lithium à long terme ont été déterminés pour chaque étude et, lorsqu'ils sont disponibles, les taux de les patients arrêtés au lithium ou pour des patients comparables non traités avec un stabilisateur d'humeur ont également été déterminé. Les taux de suicide pendant le traitement au lithium n'étaient pas significativement plus élevés avec un plus grand nombre de sujets ou un suivi plus long. Cependant, bon nombre des rapports disponibles étaient viciés à un ou plusieurs égards. Les limites comprenaient: (1) un manque commun de contrôle sur les traitements autres que le lithium; (2) séparation incomplète par diagnostic ou fourniture de taux distincts pour les tentatives de suicide et les achèvements dans certaines études; (3) un manque de comparaisons des périodes traitées et non traitées au sein des sujets ou entre les groupes; (4) étude de moins de 50 sujets / conditions de traitement malgré la fréquence relativement faible de suicide; (5) déclaration incohérente ou imprécise du temps à risque (la durée pendant laquelle le patient était absent); et (6) sélection de patients ayant déjà tenté de se suicider et pouvant montrer une tendance à l'augmentation des taux de suicide dans certaines études. Certaines de ces lacunes ont été résolues en contactant directement les auteurs. Malgré leurs limites, nous pensons que les données disponibles sont de qualité et d'importance suffisantes pour encourager une évaluation plus approfondie.
Le tableau 1 résume les données disponibles concernant les taux de suicides et de tentatives chez les patients maniaco-dépressifs avec ou sans lithium, sur la base des méta-analyses précédemment publiées (6) et de nouvelles méta-analyses non publiées. Les résultats indiquent une réduction globale du risque de près de sept fois, passant de 1,78 à 0,26 tentatives de suicide et suicides pour 100 patients-années à risque (ou pourcentage de personnes / an). Dans une autre méta-analyse quantitative plus récente (L.T., non publiée, 1999), nous avons évalué les taux de mortalité attribués aux le suicide dans les mêmes études ainsi que dans des données supplémentaires non signalées, gracieusement fournies par des collaborateurs. Dans cette dernière analyse, sur la base des résultats de 18 études et de plus de 5 900 sujets maniaco-dépressifs, nous avons trouvé un réduction similaire du risque d'un taux de suicide moyen de 1,83 ± 0,26 suicide pour 100 patients-années chez les patients non traité avec lithium (soit après l'arrêt ou dans des groupes parallèles n'ayant pas reçu de lithium) à 0,26 ± 0,11 suicides pour 100 patients-années chez les patients sous lithium.
IMPLICATIONS DES CONSTATATIONS
Les présents résultats tirés de la littérature de recherche sur le lithium et le risque de suicide indiquent une protection substantielle contre les tentatives de suicide et les décès traitement au lithium à long terme chez les patients atteints de troubles maniaco-dépressifs bipolaires, ou dans des groupes mixtes de sujets atteints de troubles affectifs majeurs qui comprenaient des troubles bipolaires les patients. Bien que ces données soient globalement solides et cohérentes, la relative faible fréquence des suicides et la taille limitée de les études ont nécessité la mise en commun des données pour observer un effet statistiquement significatif qui n'a pas été trouvé chez plusieurs individus études. De grands échantillons et de longues périodes à risque, ou la mise en commun des données entre les études, seront probablement nécessaires dans les futures études des effets du traitement sur les taux de suicide.
Il est également important de souligner que le risque résiduel observé et groupé de suicides au lithium, bien que beaucoup plus faible que sans traitement au lithium, est toujours important et dépasse largement la population générale les taux. Le taux de suicide moyen pendant le traitement d'entretien au lithium, à 0,26% par an (tableau 1), est plus de 20 fois supérieur au taux annuel de la population générale de environ 0,010% à 0,015%, ce qui inclut également les suicides associés à des maladies psychiatriques. (11, 40) La protection manifestement incomplète contre le suicide associée avec le traitement au lithium peut refléter des limites dans l'efficacité du traitement lui-même et, très probablement, la non-conformité potentielle à un entretien à long terme thérapie.
Étant donné que le comportement suicidaire est étroitement associé à des états mixtes dépressifs ou dysphoriques concomitants chez les patients atteints de troubles bipolaires (9, 11, 20), il est probable que le risque résiduel de suicide est associé à une protection incomplète contre les récidives d'humeur dépressive bipolaire ou mixte États. Le lithium a traditionnellement été considéré comme offrant une meilleure protection contre la manie que contre la dépression bipolaire. (27, 38) Dans une étude récente de plus de 300 sujets bipolaires I et II, nous avons constaté que la morbidité dépressive était réduite de 0,85 à 0,41 épisodes par an (une amélioration de 52%) et que le temps de maladie était réduit de 24,3% à 10,6% (une réduction de 56%) avant vs pendant le traitement d'entretien au lithium. (23) Les améliorations de la manie ou de l'hypomanie étaient quelque peu plus importantes, à 70% pour taux d'épisodes et 66% pour le pourcentage de temps maniaque, avec une amélioration encore plus grande de l'hypomanie dans les cas de type 11 (84% d'épisodes en moins et 80% de temps en moins) hypomaniaque). Les taux de suicide correspondants sont passés de 2,3 à 0,36 tentatives de suicide pour 100 patients-années (une amélioration de 85%) pendant vs avant le traitement d'entretien au lithium. (9, 20) Les résultats actuels indiquent une économie de 85% à brute des suicides et des tentatives de suicide (1,78 à 0,26% par an); voir tableau 1). Ces comparaisons suggèrent que les effets protecteurs du lithium se classent: tentatives de suicide ou suicides ³ hypomanie> manie> dépression bipolaire. Le suicide étant étroitement associé à la dépression (11, 20), il s'ensuit qu'une meilleure protection contre la dépression bipolaire doit être un élément clé pour limiter le risque suicidaire dans les troubles bipolaires.
Il n'est pas clair si la réduction des taux de suicide pendant l'entretien du lithium reflète simplement l'effet stabilisateur de l'humeur du lithium, ou si d'autres propriétés du lithium contribuent également. Outre la protection contre les récidives d'états dépressifs bipolaires et d'humeurs mixtes étroitement associées à comportement suicidaire, les avantages importants associés au traitement au lithium peuvent également contribuer à la risque de suicide. Ceux-ci peuvent inclure des améliorations de la stabilité émotionnelle globale, des relations interpersonnelles et suivi clinique soutenu, fonctionnement professionnel, estime de soi et peut-être réduction de la comorbidité abus de substance.
Une autre possibilité est que le lithium puisse avoir une action psychobiologique distincte sur les peut-être d'autres comportements agressifs, reflétant peut-être les actions améliorant la sérotonine du lithium chez les limbiques cerveau antérieur. (38, 57) Cette hypothèse concorde avec les preuves croissantes d'une association entre la carence cérébrale du fonctionnement de la sérotonine et les comportements suicidaires ou autres comportements agressifs. (58-59) Si le lithium protège contre le suicide par son activité sérotoninergique centrale, alors des alternatives lithium avec une pharmacodynamique différente peut ne pas être aussi protecteur contre le suicide. Plus précisément, les agents stabilisateurs de l'humeur qui ne possèdent pas de propriétés améliorant la sérotonine, y compris la plupart des anticonvulsivants (27, 38), pourraient ne pas protéger contre le suicide ainsi que le lithium. Il serait imprudent cliniquement de supposer que tous les agents supposés stabilisateurs de l'humeur offrent une protection similaire contre le suicide ou d'autres comportements impulsifs ou dangereux.
Par exemple, les résultats de rapports récents d'une étude collaborative européenne multicentrique remettent en question l'hypothèse selon laquelle tous les traitements efficaces modifiant l'humeur ont un impact similaire sur les taux de suicide. Cette étude n'a trouvé aucun acte suicidaire chez les patients atteints de troubles bipolaires et schizo-affectifs maintenus au lithium, alors que la carbamazépine le traitement était associé à un taux significativement plus élevé de suicides et de tentatives de suicide chez 1% à 2% des sujets par année à risque. (60, 61) Les patients assignés à la carbamazépine n'avaient pas été abandonnés au lithium (B. Müller-Oerlinghausen, communication écrite, mai 1997), qui autrement aurait pu augmenter le risque de façon iatrogère. (8, 42-46) Un taux de tentatives de suicide similaire à celui constaté avec carbamazépine chez les patients bipolaires a également été trouvée chez les patients souffrant de dépression unipolaire récurrente qui ont été maintenus amitriptyline, avec ou sans neuroleptique. (60, 61) Ces observations provocatrices concernant la carbamazépine et l'amitriptyline indiquent la nécessité d'évaluations spécifiques d'autres alternatives proposées pour lithium pour leur protection potentielle à long terme contre le risque suicidaire chez les patients atteints de troubles bipolaires.
Plusieurs médicaments sont utilisés empiriquement pour traiter les patients atteints de troubles bipolaires, bien qu'ils restent largement non testés pour leur efficacité à long terme et stabilisatrice de l'humeur. En plus de la carbamazépine, ceux-ci incluent les anticonvulsivants acide valproïque, gabapentine, lamotrigine, et topiramate. Parfois, des inhibiteurs calciques, tels que le vérapamil, la nifédipine et la nimodipine, sont utilisés, et des agents antipsychotiques atypiques plus récents, notamment clozapine et olanzapine sont de plus en plus utilisés pour traiter les patients atteints de troubles bipolaires, encouragés en partie par l'hypothèse que le risque de dyskinésie tardive est faible. L'efficacité antisuicide potentielle de ces agents n'a pas été examinée. Une exception à ce schéma est la clozapine, pour laquelle il existe des preuves d'effets antisuicides et peut-être d'autres effets anti-agressifs, au moins chez les patients diagnostiqués schizophrènes. (62) La clozapine est parfois utilisée et peut être efficace chez les patients atteints d'affections majeures qui ne répondent pas au traitement. ou troubles schizo-affectifs (63, 64), mais ses effets antisuicides chez les patients atteints de troubles bipolaires doivent encore être enquêté. Contrairement à l'hypothèse selon laquelle l'activité sérotoninergique peut contribuer aux effets antisuicides, la clozapine a une antisérotonine proéminente activité, en particulier au niveau des récepteurs 5-HT2A (65, 66), ce qui suggère que d'autres mécanismes peuvent contribuer à son rapport antisuicide effets.
EFFETS DE L'ARRÊT DU LITHIUM SUR LE RISQUE DE SUICIDE
Un autre facteur à considérer pour interpréter les résultats concernant les effets du traitement au lithium sur les taux de suicide est que la plupart des études analysées impliquaient des comparaisons des taux de suicide pendant vs après l'arrêt du lithium à long terme traitement. Dans une récente étude collaborative internationale, nous avons constaté que l'arrêt clinique du traitement d'entretien au lithium était associé à une forte augmentation du risque suicidaire dans un large échantillon de patients bipolaires I et II analysés rétrospectivement (8, 9, 20, 21, 46). diminué de plus de six fois pendant le traitement d'entretien au lithium, par rapport aux années entre le début de la maladie et le début de l'entretien soutenu traitement (tableau 2). Chez ces patients, près de 90% des tentatives de suicide et des suicides menaçant le pronostic vital sont survenus au cours d'une humeur mixte dépressive ou dysphorique états, et une dépression sévère antérieure, des tentatives de suicide antérieures et un âge plus jeune au début de la maladie prédisaient de manière significative le suicide actes.
En contraste frappant, après l'arrêt du lithium (généralement à l'insistance du patient après une stabilité prolongée), les taux de suicides et de tentatives ont été multipliés par 14 (tableau 2). Au cours de la première année suivant l'arrêt du lithium, les maladies affectives sont réapparues chez les deux tiers des patients et les taux de tentatives de suicide et de décès ont été multipliés par 20. Les suicides étaient près de 13 fois plus fréquents après l'arrêt du lithium (tableau 2). Il est à noter que parfois, au-delà de la première année d'absence de lithium, les taux de suicide étaient pratiquement identiques à ceux estimés pour les années entre le début de la maladie et le début du lithium soutenu entretien. Ces résultats suggèrent fortement que l’arrêt du lithium comporte un risque supplémentaire, non seulement de récidive précoce de la morbidité affective, mais forte augmentation du comportement suicidaire à des niveaux bien supérieurs aux taux trouvés avant le traitement, ou parfois plus d'un an après l'arrêt traitement. Ces risques suicidaires accrus peuvent être liés à un impact stressant de l'arrêt du traitement lui-même qui peut avoir contribué à la plupart des contrastes indiqués dans le tableau 1 entre les sujets traités au lithium vs les sujets qui ont arrêté utilisation de lithium. (8)
Si l'arrêt du lithium est suivi d'un risque de suicide supplémentaire associé à une récidive de dépression bipolaire ou de dysphorie, un arrêt lent du traitement peut réduire l'incidence du suicide. Des résultats préliminaires encourageants ont indiqué que, après l'arrêt progressif du lithium sur plusieurs semaines, le risque suicidaire avait été réduit de moitié (tableau 2) (9, 21). les épisodes récurrents de maladie ont augmenté en moyenne quatre fois après l'arrêt progressif ou rapide ou brusque du lithium et le délai médian de dépression bipolaire a été retardé d'environ triple. (8, 45, 46) L'effet protecteur apparent de l'abandon progressif lithium contre le risque suicidaire peut refléter les avantages très importants de l'arrêt progressif contre les récidives précoces d'épisodes affectifs comme variable intermédiaire clé (8).
À propos des auteurs: Ross J. Baldessarini, M.D., Leonardo Tondo, M.D., et John Hennen, Ph. D., du programme sur les troubles bipolaires et psychotiques de l'hôpital McLean et du Consortium international pour la recherche sur les troubles bipolaires. Le Dr Baldessarini est également professeur de psychiatrie (neurosciences) à la Harvard Medical School et Directeur des Laboratoires de recherche psychiatrique et du programme de psychopharmacologie de McLean Hôpital.
La source: Psychiatrie primaire. 1999;6(9):51-56
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