Usages de Saphris (asénapine), posologie, effets secondaires

Saphris (Asenapine) Information Médicale Complète

Nom de la marque: Saphris®
Nom générique: asénapine

Saphris (asénapine) est un médicament antipsychotique utilisé pour le traitement des trouble bipolaire et schizophrénie. Utilisations, posologie, effets secondaires de Saphris.

Contenu:

Indications et usage
Dosage et administration
Formes posologiques et forces
Contre-indications
Avertissements et precautions
Effets indésirables
Interactions médicamenteuses
Utilisation dans des populations spécifiques
Abus et dépendance aux drogues
Surdosage
La description
Pharmacologie clinique
Toxicologie non clinique
Etudes cliniques
Comment fournie
Information sur le counseling des patients

Fiche d'information pour les patients Asenapine (Saphris) (en anglais)

Avertissement: mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence et traités avec des antipsychotiques présentent un risque accru de décès. Analyses de 17 essais contrôlés contre placebo (durée modale de 10 semaines), principalement chez des patients prenant des antipsychotiques atypiques médicamenteux, a révélé un risque de décès chez les patients traités par médicament de 1,6 à 1,7 fois supérieur à celui observé chez les patients sous placebo. les patients. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par le médicament était d'environ 4,5%, contre un taux d'environ 2,6% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblaient être de nature cardiovasculaire (par exemple, insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (par exemple, pneumonie). Des études observationnelles suggèrent que, comme pour les antipsychotiques atypiques, le traitement avec des antipsychotiques conventionnels peut augmenter la mortalité. La mesure dans laquelle les résultats d'une mortalité accrue dans les études observationnelles peuvent être attribués au médicament antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques des patients n'est pas claire. SAPHRIS® (asénapine) n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence [voir

Avertissements et precautions (5.1)].

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1 Indications et utilisation

1.1 Schizophrénie

SAPHRIS est indiqué pour le traitement aigu de la schizophrénie chez l'adulte [voir Etudes cliniques (14.1)] i. Le médecin qui choisit d'utiliser SAPHRIS pendant de longues périodes dans la schizophrénie devrait réévaluer périodiquement les risques et les avantages à long terme du médicament pour le patient individuel [voir Dosage et administration (2.1)].

1.2 Trouble bipolaire

SAPHRIS est indiqué pour le traitement aigu des épisodes maniaques ou mixtes associés au trouble bipolaire I avec ou sans caractéristiques psychotiques chez l'adulte [voir Etudes cliniques (14.2)]. Si SAPHRIS est utilisé pendant de longues périodes dans le trouble bipolaire, le médecin devrait réévaluer périodiquement les risques et les avantages à long terme du médicament pour le patient individuel [voir Dosage et administration (2.2)].

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2 Posologie et administration

2.1 Schizophrénie

Dose habituelle pour le traitement aigu chez l'adulte: La dose initiale et cible recommandée de SAPHRIS est de 5 mg deux fois par jour. Dans les essais contrôlés, il n'y avait aucune suggestion de bénéfice supplémentaire avec la dose plus élevée, mais il y avait une nette augmentation de certains effets indésirables. La sécurité des doses supérieures à 10 mg deux fois par jour n'a pas été évaluée dans les études cliniques.

Traitement d'entretien: Bien qu'il n'y ait aucun ensemble de preuves disponibles pour répondre à la question de combien de temps le patient schizophrène doit rester sous SAPHRIS, il est généralement recommandé de poursuivre les patients répondant au-delà de la phase réponse.

2.2 Trouble bipolaire

Dose habituelle pour le traitement aigu chez l'adulte: La dose initiale recommandée de SAPHRIS, et la dose maintenue par 90% des patients étudiés, est de 10 mg deux fois par jour. La dose peut être réduite à 5 mg deux fois par jour en cas d'effets indésirables.

Dans les essais contrôlés, la dose initiale de SAPHRIS était de 10 mg deux fois par jour. Le deuxième jour et les jours suivants des essais, la dose a pu être réduite à 5 mg deux fois par jour, en fonction de la tolérabilité, mais moins de 10% des patients ont vu leur dose réduite. La sécurité des doses supérieures à 10 mg deux fois par jour n'a pas été évaluée dans les essais cliniques.

Traitement d'entretien: Bien qu'il n'y ait pas de preuves disponibles pour répondre à la question de savoir combien de temps le patient bipolaire SAPHRIS, il est généralement recommandé de poursuivre les patients répondant au-delà de la phase aiguë réponse.

2.3 Instructions d'administration

SAPHRIS est une tablette sublinguale. Pour assurer une absorption optimale, les patients doivent être invités à placer le comprimé sous la langue et à le laisser se dissoudre complètement. Le comprimé se dissoudra dans la salive en quelques secondes. Les comprimés sublinguaux SAPHRIS ne doivent pas être écrasés, mâchés ou avalés [voir Pharmacologie clinique (12.3)]. Les patients doivent être informés de ne pas manger ni boire pendant 10 minutes après l'administration [voir Pharmacologie clinique (12.3) et Information sur le counseling des patients (17.1)].

2.4 Posologie dans des populations spéciales

Dans une étude portant sur des sujets atteints d'insuffisance hépatique traités par une dose unique de SAPHRIS 5 mg, il y a eu une augmentation expositions à l'asénapine (par rapport aux sujets dont la fonction hépatique est normale), qui étaient en corrélation avec le degré de déficience. Bien que les résultats indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), il y a eu une augmentation de 7 fois (en moyenne) dans les concentrations d'asénapine chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) par rapport aux concentrations de ceux chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, SAPHRIS n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère [voir Utilisation dans des populations spéciales (8.7)]. Des ajustements posologiques ne sont pas systématiquement requis en fonction de l'âge, du sexe, de la race ou de l'insuffisance rénale [voir Utilisation dans des populations spécifiques (8.4, 8.5, 8.6) et Pharmacologie clinique (12.3)].

2.5 Changement d'autres antipsychotiques

Il n'y a pas de données systématiquement collectées pour traiter spécifiquement les patients en changement de schizophrénie ou manie bipolaire d'autres antipsychotiques à SAPHRIS ou concernant l'administration concomitante avec d'autres antipsychotiques. Bien que l'arrêt immédiat du traitement antipsychotique précédent puisse être acceptable pour certains patients atteints de schizophrénie, un arrêt plus progressif peut être plus approprié pour d'autres. Dans tous les cas, la période d'administration d'antipsychotiques qui se chevauchent doit être minimisée.

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3 Formes posologiques et forces

• Les comprimés SAPHRIS à 5 mg sont des comprimés sublinguaux ronds, blancs à blanc cassé, avec «5» sur une face.
• Les comprimés SAPHRIS à 10 mg sont des comprimés sublinguaux ronds, blancs à blanc cassé, avec «10» sur une face.

4 Contre-indications

Aucun

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5 Avertissements et précautions

5.1 Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence et traités avec des antipsychotiques présentent un risque accru de décès. SAPHRIS n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence [voir Avertissement encadré].

5.2 Événements indésirables cérébrovasculaires, y compris un AVC, chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Dans les essais contrôlés versus placebo avec la rispéridone, l'aripiprazole et l'olanzapine chez des sujets âgés atteints de démence, il y avait une incidence plus élevée de effets indésirables cérébrovasculaires (accidents vasculaires cérébraux et attaques ischémiques transitoires), y compris les décès par rapport aux patients sous placebo sujets. SAPHRIS n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence [voir aussi Avertissement encadré et Avertissements et precautions (5.1)].

5.3 Syndrome malin des neuroleptiques

Un complexe de symptômes potentiellement mortel parfois appelé syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été signalé en association avec l'administration d'antipsychotiques, y compris SAPHRIS. Les manifestations cliniques du SMN sont l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, la modification de l'état mental et la instabilité autonome (pouls ou pression artérielle irréguliers, tachycardie, diaphorèse et cardiaque dysrythmie). Des signes supplémentaires peuvent inclure une élévation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

L'évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. Il est important d'exclure les cas où la présentation clinique comprend à la fois une maladie médicale grave (par ex. pneumonie, infection systémique) et des signes et symptômes extrapyramidaux (EPS) non traités ou insuffisamment traités. D'autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel comprennent la toxicité anticholinergique centrale, le coup de chaleur, la fièvre médicamenteuse et la pathologie primaire du système nerveux central.

La prise en charge du SMN doit comprendre: 1) l'arrêt immédiat des antipsychotiques et autres médicaments non essentiels à la thérapie concomitante; 2) traitement symptomatique intensif et suivi médical; et 3) le traitement de tout problème médical grave concomitant pour lequel des traitements spécifiques sont disponibles. Il n'y a pas d'accord général sur les schémas thérapeutiques pharmacologiques spécifiques pour les SMN.

Si un patient nécessite un traitement médicamenteux antipsychotique après son rétablissement du SMN, la réintroduction potentielle d'un traitement médicamenteux doit être soigneusement envisagée. Le patient doit être surveillé attentivement, car des récidives de SMN ont été signalées.

5.4 Dyskinésie tardive

Un syndrome de mouvements dyskinétiques involontaires et potentiellement irréversibles peut se développer chez les patients traités par des antipsychotiques. Bien que la prévalence du syndrome semble être la plus élevée chez les personnes âgées, en particulier les femmes âgées, il est impossible de sur les estimations de prévalence pour prédire, au début du traitement antipsychotique, quels patients sont susceptibles de développer le syndrome. On ignore si les médicaments antipsychotiques diffèrent dans leur potentiel de provoquer une dyskinésie tardive (TD).

On pense que le risque de développer la TD et sa probabilité de devenir irréversible augmentent à mesure que la durée du traitement et la dose cumulée totale d'antipsychotiques administrés au patient augmenter. Cependant, le syndrome peut se développer, bien que beaucoup moins fréquemment, après des périodes de traitement relativement brèves à faibles doses.

Il n'y a pas de traitement connu pour les cas établis de DT, bien que le syndrome puisse disparaître, partiellement ou complètement, si le traitement antipsychotique est interrompu. Cependant, le traitement antipsychotique lui-même peut supprimer (ou supprimer partiellement) les signes et symptômes du syndrome et peut ainsi masquer le processus sous-jacent. L'effet de la suppression symptomatique sur l'évolution à long terme du syndrome est inconnu.

Compte tenu de ces considérations, SAPHRIS devrait être prescrit de la manière la plus susceptible de minimiser l'apparition de TD. Le traitement antipsychotique chronique doit généralement être réservé aux patients qui souffrent d'une maladie chronique (1) connue pour antipsychotiques, et (2) pour lesquels aucun traitement alternatif, tout aussi efficace mais potentiellement moins nocif n'est disponible ou approprié. Chez les patients qui nécessitent un traitement chronique, la plus petite dose et la durée de traitement la plus courte produisant une réponse clinique satisfaisante doivent être recherchées. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement.

Si des signes et symptômes de TD apparaissent chez un patient sous SAPHRIS, l'arrêt du médicament doit être envisagé. Cependant, certains patients peuvent nécessiter un traitement par SAPHRIS malgré la présence du syndrome.

5.5 Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie, dans certains cas extrême et associée à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire ou à la mort, a été rapportée chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques. Dans les essais cliniques de SAPHRIS, la survenue de tout effet indésirable lié au métabolisme du glucose était inférieure à 1% dans les groupes de traitement SAPHRIS et placebo. L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et les anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'une augmentation risque de fond de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et incidence croissante du diabète sucré en général population. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et les effets indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement comprise. Cependant, les études épidémiologiques, qui n’incluaient pas SAPHRIS, suggèrent un risque accru de effets indésirables liés à l'hyperglycémie chez les patients traités par les antipsychotiques atypiques inclus dans ces études.

Les patients dont le diagnostic de diabète sucré est établi et qui commencent un traitement antipsychotique atypique doivent être surveillés régulièrement afin de détecter une aggravation du contrôle glycémique. Patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple, obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement par les antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant traitement. Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour détecter les symptômes d'hyperglycémie, notamment la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie s'est résorbée lors de l'arrêt de l'antipsychotique atypique; cependant, certains patients ont dû poursuivre le traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament antipsychotique.

5.6 Gain de poids

Dans les essais à court terme sur la schizophrénie et la manie bipolaire, il y avait des différences de gain de poids moyen entre les patients traités par SAPHRIS et les patients sous placebo. Dans les essais à court terme contrôlés contre placebo sur la schizophrénie, le gain de poids moyen était de 1,1 kg pour les patients traités par SAPHRIS contre 0,1 kg pour les patients sous placebo. La proportion de patients avec une augmentation de 7% du poids corporel (au point final) était de 4,9% pour les patients traités par SAPHRIS contre 2% pour les patients sous placebo. Dans les essais bipolaires à court terme contrôlés contre la manie bipolaire, le gain de poids moyen des patients traités par SAPHRIS était de 1,3 kg, contre 0,2 kg pour les patients sous placebo. La proportion de patients avec une augmentation de 7% du poids corporel (au point final) était de 5,8% pour les patients traités par SAPHRIS contre 0,5% pour les patients sous placebo.

Dans un essai de 52 semaines, en double aveugle, contrôlé par comparateur de patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, le gain de poids moyen par rapport à l'inclusion était de 0,9 kg. La proportion de patients avec une augmentation de 7% du poids corporel (au point final) était de 14,7%. Le tableau 1 présente la variation de poids moyenne par rapport à la valeur initiale et la proportion de patients avec un gain de poids de â ¥ 7% classés par indice de masse corporelle (IMC) à la valeur initiale:

TABLEAU 1: Résultats de changement de poids classés par IMC au départ: étude de 52 semaines contrôlée par comparateur dans la schizophrénie.

IMC <23 SAPHRIS N = 295	IMC 23 - 27 ¤ SAPHRIS N = 290	IMC> 27 SAPHRIS N = 302
Changement moyen de Référence (kg)	1.7	1	0
% avec une augmentation de 7% en poids corporel	22%	13%	9%

5.7 Hypotension orthostatique, syncope et autres effets hémodynamiques

SAPHRIS peut induire une hypotension orthostatique et une syncope chez certains patients, en particulier au début du traitement, en raison de son activité antagoniste α-adrénergique. Dans les essais à court terme sur la schizophrénie, une syncope a été rapportée chez 0,2% (1/572) des patients traités par doses thérapeutiques (5 mg ou 10 mg deux fois par jour) de SAPHRIS, contre 0,3% (1/378) des patients traités par placebo. Dans les essais à court terme sur la manie bipolaire, une syncope a été rapportée chez 0,3% (1/379) des patients traités par doses thérapeutiques (5 mg ou 10 mg deux fois par jour) de SAPHRIS, contre 0% (0/203) des patients traités par placebo. Au cours des essais cliniques avec SAPHRIS, y compris des essais à long terme sans comparaison avec le placebo, une syncope a été rapportée chez 0,6% (11/1953) des patients traités par SAPHRIS.

Quatre volontaires normaux dans des études de pharmacologie clinique traités par SAPHRIS par voie intraveineuse, orale ou sublinguale ont présenté une hypotension, une bradycardie et des pauses sinusales. Celles-ci se sont résolues spontanément dans 3 cas, mais le quatrième sujet a reçu un massage cardiaque externe. Le risque de cette séquence d'hypotension, de bradycardie et de pause des sinus pourrait être plus élevé chez les non psychiatriques patients par rapport aux patients psychiatriques qui sont peut-être plus adaptés à certains effets du psychotrope drogues.

Les patients doivent être informés des interventions non pharmacologiques qui contribuent à réduire la survenue d'hypotension orthostatique (par exemple, s'asseoir sur le bord du lit pendant plusieurs minutes avant d'essayer de se lever le matin et se lever lentement d'un siège position). SAPHRIS doit être utilisé avec prudence chez (1) les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire connue (antécédents d'infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischémique, d'insuffisance cardiaque ou de conduction). anormales), une maladie cérébrovasculaire ou des conditions qui prédisposeraient les patients à l'hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par antihypertenseur). médicaments); et (2) chez les personnes âgées. SAPHRIS doit être utilisé avec prudence lors du traitement de patients traités par d'autres médicaments pouvant provoquer une hypotension, une bradycardie, une dépression respiratoire ou une dépression du système nerveux central [voir Actions médicamenteuses (7)]. La surveillance des signes vitaux orthostatiques doit être envisagée chez tous ces patients et une réduction de la dose doit être envisagée en cas d'hypotension.

5.8 Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Dans les essais cliniques et l'expérience post-commercialisation, des événements de leucopénie / neutropénie ont été rapportés dans le temps en relation avec des agents antipsychotiques, y compris SAPHRIS. Une agranulocytose (y compris des cas mortels) a été rapportée avec d'autres agents de la classe.

Les facteurs de risque possibles de leucopénie / neutropénie comprennent un faible nombre de globules blancs (WBC) préexistant et des antécédents de leucopénie / neutropénie induite par le médicament. Les patients présentant un faible taux de globules blancs préexistants ou des antécédents de leucopénie / neutropénie induite par un médicament doivent faire surveiller leur hémogramme complet (CBC) fréquemment au cours des premiers mois de traitement et SAPHRIS doit être interrompu au premier signe de déclin du WBC en l'absence d'autres facteurs causatifs.

Les patients atteints de neutropénie doivent être étroitement surveillés pour détecter de la fièvre ou d'autres symptômes ou signes d'infection et être traités rapidement si de tels symptômes ou signes se produisent. Les patients atteints de neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles <1000 / mm3) doivent arrêter SAPHRIS et faire suivre leur WBC jusqu'à la récupération.

5.9 Prolongation de l'intervalle QT

Les effets de SAPHRIS sur l'intervalle QT / QTc ont été évalués dans une étude QT dédiée. Cet essai a impliqué des doses SAPHRIS de 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg deux fois par jour et un placebo, et a été mené dans 151 essais cliniques patients stables atteints de schizophrénie, avec des évaluations électrocardiographiques tout au long de l'intervalle posologique à l'inclusion et stables Etat. À ces doses, SAPHRIS a été associé à des augmentations de l'intervalle QTc allant de 2 à 5 ms par rapport au placebo. Aucun patient traité avec SAPHRIS n'a connu d'augmentation du QTc de ms ¥ 60 ms par rapport aux mesures de base, et aucun patient n'a connu un QTc de ‰ ¥ 500 msec.

Des mesures d'électrocardiogramme (ECG) ont été prises à différents moments au cours du programme d'essais cliniques SAPHRIS (5 mg ou 10 mg deux fois par jour). Des prolongations de l'intervalle QT après l'inclusion supérieures à 500 ms ont été rapportées à des taux comparables pour SAPHRIS et le placebo dans ces essais à court terme. Aucun cas de torsion de pointes ni aucun autre effet indésirable associé à une repolarisation ventriculaire retardée n'a été signalé.

L'utilisation de SAPHRIS doit être évitée en association avec d'autres médicaments connus pour prolonger le QTc, y compris les antiarythmiques de classe 1A (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de classe 3 antiarythmiques (p. ex. amiodarone, sotalol), antipsychotiques (p. ex. ziprasidone, chlorpromazine, thioridazine) et antibiotiques (p. ex. gatifloxacine, moxifloxacine). SAPHRIS doit également être évité chez les patients ayant des antécédents d'arythmies cardiaques et dans d'autres circonstances qui peuvent augmenter le risque de apparition de torsades de pointes et / ou de mort subite en association avec l'utilisation de médicaments qui prolongent l'intervalle QTc, y compris bradycardie; hypokaliémie ou hypomagnésémie; et présence d'un allongement congénital de l'intervalle QT.

5.10 Hyperprolactinémie

Comme d'autres médicaments qui antagonisent les récepteurs de la dopamine D2, SAPHRIS peut élever les niveaux de prolactine, et l'élévation peut persister pendant l'administration chronique. L'hyperprolactinémie peut supprimer la GnRH hypothalamique, entraînant une diminution de la sécrétion de gonadotrophine hypophysaire. Ceci, à son tour, peut inhiber la fonction de reproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les patients féminins et masculins. Une galactorrhée, une aménorrhée, une gynécomastie et une impuissance ont été rapportées chez des patients recevant des composés augmentant la prolactine. Une hyperprolactinémie de longue date associée à un hypogonadisme peut entraîner une diminution de la densité osseuse chez les sujets féminins et masculins. Dans les essais cliniques SAPHRIS, l'incidence des événements indésirables liés à des niveaux anormaux de prolactine était de 0,4% contre 0% pour le placebo [voir Effets indésirables (6.2)].

Des expériences de culture de tissus indiquent qu’environ un tiers des cancers du sein chez l’homme dépendent de la prolactine in vitro, un facteur d'importance potentielle si la prescription de ces médicaments est envisagée chez une patiente dont le sein a déjà été détecté cancer. Ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées à ce jour n'ont montré d'association entre l'administration de cette classe de médicaments et la tumorigenèse chez l'homme, mais les preuves disponibles sont trop limitées pour être concluant.

5.11 Saisies

Des convulsions ont été signalées chez 0% et 0,3% (0/572, 1/379) des patients traités avec des doses de 5 mg et 10 mg deux fois par jour de SAPHRIS, respectivement, par rapport à 0% (0/503, 0/203) des patients traités par placebo dans les essais à court terme sur la schizophrénie et la manie bipolaire, respectivement. Au cours des essais cliniques avec SAPHRIS, y compris des essais à long terme sans comparaison avec le placebo, des crises ont été signalées chez 0,3% (5/1953) des patients traités par SAPHRIS. Comme avec d'autres antipsychotiques, SAPHRIS doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de crises ou avec des conditions qui abaissent potentiellement le seuil de crise, par exemple la démence d'Alzheimer. Les conditions qui abaissent le seuil de saisie peuvent être plus fréquentes chez les patients de 65 ans ou plus.

5.12 Potentiel de déficience cognitive et motrice

Une somnolence a été rapportée chez des patients traités par SAPHRIS. Elle était généralement transitoire, l'incidence la plus élevée ayant été rapportée au cours de la première semaine de traitement. Dans des essais à court terme, à dose fixe et contrôlés contre placebo sur la schizophrénie, une somnolence a été rapportée chez 15% (41/274) des patients SAPHRIS 5 mg deux fois par jour et chez 13% (26/208) des patients sous SAPHRIS 10 mg deux fois par jour, contre 7% (26/378) du placebo les patients. Dans des essais à court terme contrôlés contre placebo sur la manie bipolaire de doses thérapeutiques (5-10 mg deux fois par jour), une somnolence a été rapportée chez 24% (90/379) des patients sous SAPHRIS contre 6% (13/203) du placebo les patients. Au cours des essais cliniques avec SAPHRIS, y compris des essais à long terme sans comparaison avec le placebo, une somnolence a été rapportée chez 18% (358/1953) des patients traités par SAPHRIS. La somnolence (y compris la sédation) a entraîné l'arrêt de 0,6% (12/1953) des patients dans les essais à court terme contrôlés contre placebo.

Les patients doivent être avertis de l'exécution d'activités nécessitant de la vigilance mentale, telles que l'exploitation dangereuse machines ou de conduire un véhicule à moteur, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que la thérapie SAPHRIS ne les affecte défavorablement.

5.13 Régulation de la température corporelle

La perturbation de la capacité du corps à réduire la température corporelle centrale a été attribuée aux agents antipsychotiques. Dans les essais contrôlés par placebo à court terme sur la schizophrénie et le trouble bipolaire aigu, la l'incidence des effets indésirables suggérant une augmentation de la température corporelle était faible (¤ ¤ 1%) et comparable à placebo. Au cours des essais cliniques avec SAPHRIS, y compris des essais à long terme sans comparaison avec le placebo, le l’incidence d’effets indésirables suggérant une augmentation de la température corporelle (pyrexie et sensation de ≤ 1%. Des soins appropriés sont conseillés lors de la prescription de SAPHRIS aux patients qui souffriront de conditions susceptibles de contribuer à une élévation du corps central température, par exemple, faire de l'exercice, une exposition à une chaleur extrême, recevoir des médicaments concomitants ayant une activité anticholinergique ou être soumis à déshydratation.

5.14 Suicide

La possibilité d'une tentative de suicide est inhérente aux maladies psychotiques et au trouble bipolaire, et une surveillance étroite des patients à haut risque doit accompagner la pharmacothérapie. Les prescriptions de SAPHRIS doivent être écrites pour la plus petite quantité de comprimés compatible avec une bonne gestion des patients afin de réduire le risque de surdosage.

5.15 Dysphagie

La dysmotilité et l'aspiration œsophagiennes ont été associées à l'utilisation d'antipsychotiques. Une dysphagie a été rapportée chez 0,2% et 0% (1/572, 0/379) des patients traités avec des doses thérapeutiques (5-10 mg deux fois par jour) de SAPHRIS par rapport à 0% (0/378, 0/203) des patients traités par placebo dans des essais à court terme sur la schizophrénie et la manie bipolaire, respectivement. Au cours des essais cliniques avec SAPHRIS, y compris des essais à long terme sans comparaison avec le placebo, une dysphagie a été rapportée chez 0,1% (2/1953) des patients traités par SAPHRIS.

La pneumonie par aspiration est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les patients âgés, en particulier ceux atteints de démence avancée d'Alzheimer. SAPHRIS n'est pas indiqué pour le traitement de la psychose liée à la démence et ne doit pas être utilisé chez les patients à risque de pneumonie par aspiration [voir également Avertissements et precautions (5.1)].

5.16 Utilisation chez les patients atteints d'une maladie concomitante

L'expérience clinique avec SAPHRIS chez les patients atteints de certaines maladies systémiques concomitantes est limitée [voir Pharmacologie clinique (12.3)].

SAPHRIS n'a pas été évalué chez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque instable. Les patients présentant ces diagnostics ont été exclus des essais cliniques avant commercialisation. En raison du risque d'hypotension orthostatique avec SAPHRIS, la prudence doit être observée chez les patients cardiaques [voir Avertissements et precautions (5.6)].

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6 Effets indésirables

6.1 Profil global des effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont abordés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Utilisation chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence [voir Avertissement encadré et Avertissements et precautions (5.1 et 5.2)]
• Syndrome malin des neuroleptiques [voir Avertissements et precautions (5.3)]
• Dyskinésie tardive [voir Avertissements et precautions (5.4)]
• Hyperglycémie et diabète sucré [voir Avertissements et precautions (5.5)]
• Gain de poids [voir Avertissements et precautions (5.6)]
• Hypotension orthostatique, syncope et autres effets hémodynamiques [voir Avertissements et precautions (5.7)]
• Leucopénie, neutropénie et agranulocytose [voir Avertissements et precautions (5.8)]
• Prolongation de l'intervalle QT [voir Avertissements et precautions (5.9)]
• Hyperprolactinémie [voir Avertissements et precautions (5.10)]
• Saisies [voir Avertissements et precautions (5.11)]
• Potentiel de déficience cognitive et motrice [voir Avertissements et precautions (5.12)]
• Régulation de la température corporelle [voir Avertissements et precautions (5.13)]
• Suicide [voir Avertissements et precautions (5.14)]
• Dysphagie [voir Avertissements et precautions (5.15)]
• Utilisation chez les patients atteints d'une maladie concomitante [voir Avertissements et precautions (5.16)]

Les effets indésirables les plus courants (â ¥ 5% et au moins deux fois le taux sous placebo) dans la schizophrénie étaient l'akathisie, l'hypoesthésie orale et la somnolence.

Les effets indésirables les plus courants (‰ ¥ 5% et au moins deux fois le taux sous placebo) dans le trouble bipolaire étaient la somnolence, les étourdissements, les symptômes extrapyramidaux autres que l'akathisie et l'augmentation du poids.

Les informations ci-dessous sont dérivées d'une base de données d'essais cliniques pour SAPHRIS comprenant plus de 3350 patients et / ou sujets normaux exposés à une ou plusieurs doses sublinguales de SAPHRIS. Parmi ces sujets, 1953 (1480 dans la schizophrénie et 473 dans la manie bipolaire aiguë) étaient des patients qui participé à des essais d'efficacité à doses multiples de doses thérapeutiques (5 ou 10 mg deux fois par jour, avec une expérience totale d'environ 611 années-patients). Un total de 486 patients traités par SAPHRIS ont été traités pendant au moins 24 semaines et 293 patients traités par SAPHRIS ont eu au moins 52 semaines d'exposition.

Les fréquences déclarées des effets indésirables représentent la proportion de personnes ayant présenté un événement indésirable lié au traitement du type indiqué. Une réaction était considérée comme émergente du traitement si elle se produisait pour la première fois ou s'aggravait lors du traitement après l'évaluation initiale. Les chiffres dans les tableaux et les tableaux ne peuvent pas être utilisés pour prédire l'incidence des effets secondaires au cours des pratique médicale où les caractéristiques des patients et d'autres facteurs diffèrent de ceux qui prévalaient dans les essais cliniques. De même, les fréquences citées ne peuvent être comparées aux chiffres obtenus à partir d'autres investigations cliniques impliquant différents traitements, utilisations et investigateurs. Les chiffres cités fournissent cependant au prescripteur une base pour estimer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux à l'incidence des effets indésirables dans la population étudiée.

6.2 Expérience en études cliniques

Patients adultes atteints de schizophrénie: Les résultats suivants sont basés sur les essais à court terme de mise en marché contrôlés contre placebo pour la schizophrénie (un groupe de trois essais à dose fixe et un essai à dose flexible de 6 semaines) dans lesquels SAPHRIS sublingual a été administré à des doses allant de 5 à 10 mg deux fois du quotidien.

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement: Au total, 9% des sujets traités par SAPHRIS et 10% des sujets placebo ont abandonné en raison d'effets indésirables. Il n'y a eu aucun effet indésirable lié au médicament associé à l'arrêt du traitement chez les sujets traités par SAPHRIS à un taux d'au moins 1% et au moins deux fois le taux de placebo.

Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus chez les patients schizophrènes traités par SAPHRIS: Effets indésirables associés à l'utilisation de SAPHRIS (incidence de 2% ou plus, arrondie au pourcentage le plus proche, et SAPHRIS incidence supérieure au placebo) survenue pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines chez les patients atteints de schizophrénie) sont Tableau 2.

TABLEAU 2: Effets indésirables signalés chez 2% ou plus de sujets dans l'une des doses SAPHRISGroupes et qui se sont produits à une incidence plus élevée que dans le groupe placebo dans les essais de schizophrénie de 6 semaines

Classe de système d'orgue / Terme préféré	Placebo N = 378	SAPHRIS 5 mg deux fois du quotidien N = 274	SAPHRIS 10 mg deux fois du quotidien N = 208	Tout SAPHRIS § 5 ou 10 mg deux fois du quotidien N = 572
Problèmes gastro-intestinaux
Constipation	6%	7%	4%	5%
Bouche sèche	1%	3%	1%	2%
Hypoesthésie orale	1%	6%	7%	5%
Hypersécrétion salivaire	0%	<1%	4%	2%
Gêne gastrique	1%	<1%	3%	2%
Vomissement	5%	4%	7%	5%
Troubles généraux
Fatigue	3%	4%	3%	3%
Irritabilité	<1%	2%	1%	2%
Enquêtes
Augmentation du poids	<1%	2%	2%	3%
Troubles du métabolisme
Augmentation de l'appétit	<1%	3%	0%	2%
Troubles du système nerveux
Akathisie *	3%	4%	11%	6%
Vertiges	4%	7%	3%	5%
Symptômes extrapyramidaux (hors akathisie)â€	7%	9%	12%	10%
Somnolencec	7%	15%	13%	13%
Troubles psychiatriques
Insomnie	13%	16%	15%	15%
Troubles vasculaires
Hypertension	2%	2%	3%	2%
* L'akathisie comprend: l'akathisie et l'hyperkinésie. †Les symptômes extrapyramidaux comprenaient la dystonie, l'oculogyration, la dyskinésie, la dyskinésie tardive, la rigidité musculaire, le parkinsonisme, les tremblements et les troubles extrapyramidaux (à l'exclusion de l'akathisie). cLa somnolence comprend les événements suivants: somnolence, sédation et hypersomnie. §Comprend également l'essai à dose flexible (N = 90).

Effets indésirables liés à la dose: De tous les effets indésirables répertoriés dans le tableau 2, le seul effet indésirable apparent lié à la dose était l'akathisie.

Patients adultes atteints de manie bipolaire: Les résultats suivants sont basés sur les essais à court terme contrôlés contre placebo pour la manie bipolaire (un pool de deux Essais à doses flexibles de 3 semaines) dans lesquels SAPHRIS sublingual a été administré à des doses de 5 mg ou 10 mg deux fois du quotidien.

Effets indésirables associés à l'arrêt du traitement: Environ 10% (38/379) des patients traités par SAPHRIS dans des essais contrôlés par placebo à court terme ont interrompu le traitement en raison d'un effet indésirable, contre environ 6% (12/203) sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l'arrêt du traitement chez les sujets traités par SAPHRIS (taux au moins 1% et au moins deux fois le taux de placebo) étaient l'anxiété (1,1%) et l'hypoesthésie orale (1,1%) par rapport au placebo (0%).

Effets indésirables survenant à une incidence de 2% ou plus chez les patients bipolaires traités par SAPHRIS:Effets indésirables associés à l'utilisation de SAPHRIS (incidence de 2% ou plus, arrondie au pourcentage le plus proche, et SAPHRIS incidence supérieure au placebo) survenue pendant le traitement aigu (jusqu'à 3 semaines chez les patients atteints de manie bipolaire) sont Tableau 3.

TABLEAU 3: Effets indésirables signalés chez 2% ou plus des sujets dans l'un des groupes de dose SAPHRIS et qui se sont produits à une incidence plus élevée que dans le groupe placebo dans les essais de manie bipolaire de 3 semaines

Classe de système d'orgue / Terme préféré	Placebo (N = 203)	SAPHRIS 5 ou 10 mg deux fois par jour* (N = 379)
Problèmes gastro-intestinaux
Bouche sèche	1%	3%
Dyspepsie	2%	4%
Hypoesthésie orale	<1%	4%
Mal aux dents	2%	3%
Troubles généraux
Fatigue	2%	4%
Enquêtes
Augmentation du poids	<1%	5%
Troubles du métabolisme
Augmentation de l'appétit	1%	4%
Appareil locomoteur et troubles du tissu conjonctif
Arthralgie	1%	3%
Douleur aux extrémités	<1%	2%
Troubles du système nerveux
Akathisie	2%	4%
Vertiges	3%	11%
Dysgueusie	<1%	3%
Mal de crâne	11%	12%
Autres symptômes extrapyramidaux (hors akathisie)â€	2%	7%
Somnolencec	6%	24%
Troubles psychiatriques
Anxiété	2%	4%
La dépression	1%	2%
Insomnie	5%	6%
* SAPHRIS 5 à 10 mg deux fois par jour avec dosage flexible. †Les symptômes extrapyramidaux comprenaient: dystonie, blépharospasme, torticolis, dyskinésie, dyskinésie tardive, rigidité musculaire, parkinsonisme, troubles de la marche, faciès masqués et tremblements (à l'exclusion de l'akathisie). cLa somnolence comprend les événements suivants: somnolence, sédation et hypersomnie.

La dystonie: Effet de classe antipsychotique: Des symptômes de dystonie, des contractions anormales prolongées des groupes musculaires, peuvent survenir chez les individus sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques incluent: spasme des muscles du cou, évoluant parfois vers une oppression de la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et / ou protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent se produire à de faibles doses, ils surviennent plus fréquemment et avec une plus grande gravité avec une puissance élevée et à des doses plus élevées d'antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d'âge plus jeunes.

Symptômes extrapyramidaux: Dans les essais à court terme, contrôlés contre placebo, sur la schizophrénie et la manie bipolaire, les données ont été objectivement collectées sur l'échelle d'évaluation Simpson Angus pour les symptômes extrapyramidaux (EPS), l'échelle de Barnes Akathisia (pour l'akathisie) et les évaluations des échelles de mouvement involontaire (pour dyskinésies). La variation moyenne par rapport à la valeur de référence pour le groupe traité tous SAPHRIS 5 mg ou 10 mg deux fois par jour était comparable au placebo dans chacun des scores de l'échelle d'évaluation. Dans les essais à court terme contrôlés contre placebo sur la schizophrénie, l'incidence des cas événements, à l'exclusion des événements liés à l'akathisie, pour les patients traités par SAPHRIS était de 10% contre 7% pour placebo; et l'incidence des événements liés à l'akathisie chez les patients traités par SAPHRIS était de 6% contre 3% pour le placebo. Dans les essais à court terme contrôlés contre placebo sur la manie bipolaire, l'incidence des événements liés à l'EPS, à l'exclusion des événements liés à l'akathisie, pour les patients traités par SAPHRIS était de 7% contre 2% pour le placebo; et l'incidence des événements liés à l'akathisie chez les patients traités par SAPHRIS était de 4% contre 2% pour le placebo.

Anomalies des tests de laboratoire:

Glucose: Les effets sur les taux de glucose sérique à jeun dans les essais à court terme sur la schizophrénie et la manie bipolaire n'ont révélé aucun changement moyen cliniquement pertinent [voir également Avertissements et precautions (5.5)]. Dans les essais à court terme contrôlés contre placebo sur la schizophrénie, l'augmentation moyenne des taux de glucose à jeun pour les patients traités par SAPHRIS était de 3,2 mg / dL par rapport à une diminution de 1,6 mg / dL pour les patients sous placebo les patients. La proportion de patients avec une élévation de la glycémie à jeun - 126 mg / dL (au point final) était de 7,4% pour les patients traités par SAPHRIS contre 6% pour les patients sous placebo. Dans les essais à court terme, contrôlés par placebo sur la manie bipolaire, la diminution moyenne des taux de glucose à jeun pour les patients traités par SAPHRIS et les patients sous placebo était de 0,6 mg / dL. La proportion de patients avec une élévation de la glycémie à jeun - 126 mg / dL (au point final) était de 4,9% pour les patients traités par SAPHRIS contre 2,2% pour les patients sous placebo.

Dans un essai de 52 semaines, en double aveugle, contrôlé par comparateur de patients atteints de schizophrénie et de trouble schizo-affectif, l'augmentation moyenne par rapport à la valeur de base du glucose à jeun était de 2,4 mg / dL.

Lipides: Les effets sur le cholestérol total et les triglycérides à jeun dans les essais à court terme sur la schizophrénie et la manie bipolaire n'ont révélé aucun changement moyen cliniquement pertinent. Dans les essais à court terme contrôlés contre placebo sur la schizophrénie, l'augmentation moyenne du taux de cholestérol total pour les patients traités par SAPHRIS était de 0,4 mg / dL par rapport à une diminution de 3,6 mg / dL pour les patients sous placebo les patients. La proportion de patients présentant une élévation du cholestérol total - 240 mg / dL (au point final) était de 8,3% pour les patients traités par SAPHRIS contre 7% pour les patients sous placebo. Dans les essais à court terme, contrôlés par placebo sur la manie bipolaire, l'augmentation moyenne du taux de cholestérol total pour les patients traités par SAPHRIS était de 1,1 mg / dL par rapport à une diminution de 1,5 mg / dL chez les patients sous placebo les patients. La proportion de patients présentant une élévation du cholestérol total - 240 mg / dL (au point final) était de 8,7% pour les patients traités par SAPHRIS contre 8,6% pour les patients sous placebo. Dans les essais à court terme contrôlés contre placebo sur la schizophrénie, l'augmentation moyenne des taux de triglycérides Les patients traités par SAPHRIS étaient de 3,8 mg / dL par rapport à une diminution de 13,5 mg / dL pour les patients sous placebo les patients. La proportion de patients présentant des élévations de triglycérides à 200 mg / dL (au point final) était de 13,2% pour les patients traités par SAPHRIS contre 10,5% pour les patients sous placebo. Dans les essais à court terme, contrôlés par placebo sur la manie bipolaire, la diminution moyenne des taux de triglycérides pour les patients traités par SAPHRIS était de 3,5 mg / dL contre 17,9 mg / dL pour les sujets traités par placebo. La proportion de patients présentant des élévations des triglycérides 200 ¥ 200 mg / dL (au point final) était de 15,2% pour les patients traités par SAPHRIS contre 11,4% pour les patients sous placebo.

Dans un essai de 52 semaines, en double aveugle, contrôlé par comparateur de patients atteints de schizophrénie et de trouble schizo-affectif, la moyenne la diminution par rapport au départ du cholestérol total était de 6 mg / dL et la diminution moyenne par rapport au départ des triglycérides à jeun était de 9,8 mg / dL.

Transaminases: Élévations transitoires des transaminases sériques (principalement ALAT) dans la schizophrénie à court terme et les essais sur la manie bipolaire étaient plus fréquents chez les patients traités mais les changements moyens n'étaient pas cliniquement pertinent. Dans les essais à court terme contrôlés contre placebo sur la schizophrénie, l'augmentation moyenne des taux de transaminases Les patients traités par SAPHRIS étaient de 1,6 unités / L par rapport à une diminution de 0,4 unités / L pour les patients sous placebo les patients. La proportion de patients présentant des élévations de transaminases - 3 fois LSN (au point final) était de 0,9% pour les patients traités par SAPHRIS contre 1,3% pour les patients sous placebo. Dans les essais à court terme, contrôlés par placebo sur la manie bipolaire, l'augmentation moyenne des taux de transaminases Les patients traités par SAPHRIS étaient de 8,9 unités / L comparativement à une diminution de 4,9 unités / L chez les patients sous placebo. les patients. La proportion de patients présentant des élévations de transaminases â ¥ ¥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (au point final) était de 2,5% pour les patients traités par SAPHRIS contre 0,6% pour les patients sous placebo. Aucun cas de lésion hépatique plus grave n'a été observé.

Dans un essai de 52 semaines, en double aveugle, contrôlé par comparateur de patients atteints de schizophrénie et de trouble schizo-affectif, l'augmentation moyenne par rapport à l'inclusion de l'ALAT était de 1,7 unités / L.

Prolactine: Les effets sur les niveaux de prolactine dans les essais à court terme sur la schizophrénie et la manie bipolaire n'ont révélé aucun changement cliniquement pertinent du changement moyen de la ligne de base. Dans les essais de schizophrénie contrôlés par placebo à court terme, les diminutions moyennes des taux de prolactine étaient de 6,5 ng / mL pour les patients traités par SAPHRIS, contre 10,7 ng / mL pour les patients sous placebo. La proportion de patients présentant une élévation de la prolactine - 4 fois la LSN (au point final) était de 2,6% pour les patients traités par SAPHRIS contre 0,6% pour les patients sous placebo. Dans les essais à court terme contrôlés contre placebo sur la manie bipolaire, l'augmentation moyenne des taux de prolactine était 4,9 ng / mL pour les patients traités par SAPHRIS par rapport à une diminution de 0,2 ng / mL pour les patients sous placebo les patients. La proportion de patients avec élévation de la prolactine = ‰ ¥ 4 fois la LSN (au point final) était de 2,3% pour les patients traités par SAPHRIS contre 0,7% pour les patients sous placebo.

Dans un essai à long terme (52 semaines), en double aveugle, contrôlé par comparateur, de patients atteints de schizophrénie et trouble schizo-affectif, la diminution moyenne de la prolactine par rapport aux valeurs initiales pour les patients traités par SAPHRIS était de 26,9 ng / mL.

Autres effets indésirables observés lors de l'évaluation avant commercialisation de SAPHRIS: Voici une liste des termes MedDRA qui reflètent les effets indésirables signalés par les patients traités par voie sublinguale SAPHRIS à plusieurs doses de mg ¥ 5 mg deux fois par jour pendant n'importe quelle phase d'un essai dans la base de données des adultes les patients. Les réactions énumérées sont celles qui pourraient avoir une importance clinique, ainsi que les réactions qui sont vraisemblablement liées au médicament pour des raisons pharmacologiques ou autres. Les réactions déjà répertoriées dans d'autres parties des effets indésirables (6), ou celles prises en compte dans les avertissements et précautions (5) ou surdosage (10) ne sont pas incluses. Bien que les réactions signalées se soient produites pendant le traitement avec SAPHRIS, elles n'ont pas nécessairement été causées par celui-ci. Les réactions sont en outre classées par classe de systèmes d'organes MedDRA et répertoriées par ordre décroissant de fréquence selon les définitions suivantes: ceux survenus chez au moins 1/100 patients (seuls ceux qui ne sont pas déjà répertoriés dans les résultats tabulés des essais contrôlés par placebo référencement); ceux survenant chez 1/100 à 1/1000 patients; et ceux survenant chez moins de 1/1 000 patients.

• Troubles sanguins et lymphatiques: <1/1 000 patients: thrombocytopénie; ‰ ¥ 1/1000 patients et <1/100 patients: anémie
• Affections cardiaques: 1 ¥ 1/1000 patients et <1/100 patients: tachycardie, bloc de branche temporaire
• Troubles oculaires: ‰ ¥ 1/1000 patients et <1/100 patients: troubles de l'accommodation
• Affections gastro-intestinales: 1 ¥ 1/1000 patients et <1/100 patients: paresthésie orale, glossodynie, gonflement de la langue
• Troubles généraux: <1/1 000 patients: réaction médicamenteuse idiosyncrasique
• Investigations: 1 ¥ 1/1000 patients et <1/100 patients: hyponatrémie
• Affections du système nerveux: 1 ¥ 1/1000 patients et <1/100 patients: dysarthrie

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7 Interactions médicamenteuses

Les risques de l'utilisation de SAPHRIS en association avec d'autres médicaments n'ont pas été évalués de manière approfondie. Étant donné les principaux effets sur le système nerveux central du SAPHRIS, il convient d'être prudent lorsqu'il est pris en association avec d'autres médicaments à action centrale ou de l'alcool.

En raison de son antagonisme α-1-adrénergique pouvant induire une hypotension, SAPHRIS peut augmenter les effets de certains antihypertenseurs.

7.1 Potentiel pour d'autres médicaments d'affecter SAPHRIS

L'asénapine est éliminée principalement par glucuronidation directe par UGT1A4 et métabolisme oxydatif par les isoenzymes du cytochrome P450 (principalement CYP1A2). Les effets potentiels des inhibiteurs de plusieurs de ces voies enzymatiques sur la clairance de l'asénapine ont été étudiés.

TABLEAU 4: Résumé de l'effet des médicaments co-administrés sur l'exposition à l'asénapine chez des volontaires sains

Médicament co-administré (effet postulé sur le CYP450 / UGT)	Calendriers des doses	Effet sur la pharmacocinétique de l'asénapine	Recommandation
Coadministered drogue	Asénapine	Cmax	AUC0-β
Fluvoxamine (Inhibiteur du CYP1A2)	25 mg deux fois par jour pendant 8 jours	5 mg dose unique	+13%	+29%	Administrateur avec prudence *
Paroxetine (Inhibiteur du CYP2D6)	20 mg une fois par jour pendant 9 jours	5 mg dose unique	-13%	-9%	Non SAPHRIS ajustement de la dose requis [voir Interactions médicamenteuses (7.2)]
Imipramine (CYP1A2 / Inhibiteur 2C19 / 3A4)	Dose unique de 75 mg	5 mg dose unique	+17%	+10%	Non SAPHRIS ajustement de la dose requis
Cimétidine (CYP3A4 / Inhibiteur 2D6 / 1A2)	800 mg deux fois par jour pendant 8 jours	5 mg dose unique	-13%	+1%	Non SAPHRIS ajustement de la dose requis
Carbamazépine (Inducteur CYP3A4)	400 mg deux fois par jour pendant 15 jours	5 mg dose unique	-16%	-16%	Non SAPHRIS ajustement de la dose requis
Valproate (Inhibiteur UGT1A4)	500 mg deux fois par jour pendant 9 jours	5 mg dose unique	2%	-1%	Non SAPHRIS ajustement de la dose requis

* La dose thérapeutique complète de fluvoxamine devrait entraîner une augmentation plus importante des concentrations plasmatiques d'asénapine. AUC: aire sous la courbe.

7.2 Potentiel pour SAPHRIS d'affecter d'autres médicaments

Co-administration avec des substrats du CYP2D6: Des études in vitro indiquent que l'asénapine inhibe faiblement le CYP2D6.

Après la co-administration de dextrométhorphane et de SAPHRIS chez des sujets sains, le rapport dextrorphane / dextrométhorphane (DX / DM) en tant que marqueur de l'activité CYP2D6 a été mesuré. Indiquant une inhibition du CYP2D6, le traitement avec SAPHRIS 5 mg deux fois par jour a diminué le rapport DX / DM à 0,43. Dans la même étude, un traitement par 20 mg de paroxétine par jour a réduit le rapport DX / DM à 0,032. Dans une étude distincte, la co-administration d'une dose unique de 75 mg d'imipramine avec une dose unique de 5 mg de SAPHRIS n'a pas affecté les concentrations plasmatiques du métabolite désipramine (un CYP2D6 substrat). Ainsi, in vivo, SAPHRIS semble être au plus un faible inhibiteur du CYP2D6. Administration concomitante d'une dose unique de 20 mg de paroxétine (un substrat et un inhibiteur du CYP2D6) pendant le traitement par 5 mg de SAPHRIS deux fois par jour chez 15 sujets masculins en bonne santé ont entraîné une augmentation de près de 2 fois de la paroxétine exposition. L'asénapine peut augmenter les effets inhibiteurs de la paroxétine sur son propre métabolisme.

SAPHRIS doit être co-administré avec prudence avec des médicaments qui sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP2D6.

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8 Utilisation dans des populations spécifiques

8.1 Grossesse

Catégorie de grossesse C: Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée de SAPHRIS chez les femmes enceintes. Dans les études animales, l'asénapine a augmenté la perte post-implantation et diminué le poids et la survie des petits à des doses similaires ou inférieures aux doses cliniques recommandées. Dans ces études, il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des anomalies structurelles causées par l'asénapine. SAPHRIS ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

L'asénapine n'était pas tératogène dans les études de reproduction chez le rat et le lapin à des doses intraveineuses allant jusqu'à 1,5 mg / kg chez le rat et 0,44 mg / kg chez le lapin. Ces doses sont respectivement de 0,7 et 0,4 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 10 mg deux fois par jour administrée par voie sublinguale en mg / m2. Les taux plasmatiques d'asénapine ont été mesurés dans l'étude sur le lapin, et la zone sous la courbe (ASC) à la dose la plus élevée testée était 2 fois celle chez les humains recevant le MRHD.

Dans une étude dans laquelle des rats ont été traités du jour 6 de la gestation au jour 21 après l'accouchement avec des doses intraveineuses d'asénapine de 0,3, 0,9, et 1,5 mg / kg / jour (0,15, 0,4 et 0,7 fois la MRHD de 10 mg deux fois par jour administrée par voie sublinguale en mg / m2), une perte post-implantation et des décès précoces de petits ont été observés à toutes les doses, et une diminution de la survie des petits et du gain de poids les deux doses plus élevées. Une étude croisée a indiqué que les diminutions de la survie des petits étaient principalement dues aux effets prénataux des médicaments. Des augmentations de la perte post-implantation et des diminutions du poids et de la survie des petits ont également été observées lorsque des rates gravides ont reçu une dose orale d'asénapine.

8.2 Travail et livraison

L'effet de SAPHRIS sur le travail et l'accouchement chez l'homme est inconnu.

8.3 Mères infirmières

L'asénapine est excrétée dans le lait des rats pendant la lactation. On ne sait pas si l'asénapine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose lorsque SAPHRIS est administré à une femme qui allaite. Il est recommandé aux femmes recevant SAPHRIS de ne pas allaiter.

8.4 Utilisation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

8.5 Utilisation gériatrique

Les études cliniques de SAPHRIS dans le traitement de la schizophrénie et de la manie bipolaire n'ont pas inclus suffisamment nombre de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent ou non différemment des plus jeunes les patients. Parmi les quelque 2 250 patients participant aux études cliniques avant commercialisation de SAPHRIS, 1,1% (25) avaient 65 ans ou plus. Plusieurs facteurs qui pourraient augmenter la réponse pharmacodynamique à SAPHRIS, entraînant une plus faible tolérance ou orthostase, peuvent être présents chez les patients âgés, et ces patients doivent être surveillés attentivement.

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités par SAPHRIS présentent un risque de décès accru par rapport au placebo. SAPHRIS n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence [voir Avertissement encadré].

8.6 Insuffisance rénale

L'exposition à l'asénapine après une dose unique de 5 mg était similaire chez les sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale et les sujets dont la fonction rénale était normale [voir Pharmacologie clinique (12.3)].

8.7 Insuffisance hépatique

Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère traités par une seule dose de SAPHRIS 5 mg, asénapine expositions (en moyenne), étaient 7 fois plus élevées que les expositions observées chez les sujets présentant une une fonction. Ainsi, SAPHRIS n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) [voir Dosage et administration (2.4) et Pharmacologie clinique (12.3)].

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9 Abus et dépendance aux drogues

9.1 Substance contrôlée

SAPHRIS n'est pas une substance contrôlée.

9.2 Abus

SAPHRIS n'a pas été systématiquement étudié chez l'animal ou l'homme pour son potentiel d'abus ou sa capacité à induire une tolérance ou une dépendance physique. Ainsi, il n'est pas possible de prédire dans quelle mesure un médicament actif sur le SNC sera mal utilisé, détourné et / ou abusé une fois qu'il sera commercialisé. Les patients doivent être soigneusement évalués pour les antécédents d'abus de drogues, et ces patients doivent être observés soigneusement pour détecter des signes d'utilisation abusive ou d'abus de SAPHRIS (par exemple, comportement de recherche de drogue, dose).

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10 Surdosage

Expérience humaine: Dans les études cliniques de pré-commercialisation impliquant plus de 3350 patients et / ou sujets sains, un surdosage aigu accidentel ou intentionnel de SAPHRIS a été identifié chez 3 patients. Parmi ces quelques cas de surdosage signalés, l'ingestion estimée la plus élevée de SAPHRIS était de 400 mg. Les effets indésirables signalés à la dose la plus élevée comprenaient l'agitation et la confusion.

Gestion du surdosage: Il n'y a pas d'antidote spécifique à SAPHRIS. La possibilité d'une implication multiple du médicament doit être envisagée. Un électrocardiogramme doit être obtenu et la gestion du surdosage doit se concentrer sur la thérapie de soutien, le maintien de voies respiratoires adéquates, l'oxygénation et la ventilation, et la gestion des symptômes.

L'hypotension et l'effondrement circulatoire doivent être traités avec des mesures appropriées, telles que des fluides intraveineux et / ou des agents sympathomimétiques (l'épinéphrine et la dopamine ne doivent pas être utilisées, car la stimulation bêta peut aggraver l'hypotension dans le cadre de l'alpha induit par SAPHRIS blocus). En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, un médicament anticholinergique doit être administré. Une surveillance médicale étroite et une surveillance continue jusqu'à ce que le patient se rétablisse.

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11 Description

SAPHRIS est un agent psychotrope disponible pour l'administration sublinguale. L'asénapine appartient à la classe des dibenzo-oxépino pyrroles. La désignation chimique est (3aRS, 12bRS) -5-Chloro-2-méthyl-2,3,3a, 12b-tétrahydro-1Hdibenzo [2,3: 6,7] oxépino [4,5-c] pyrrole (2Z) -2-butènedioate (1: 1). Sa formule moléculaire est C17H16ClNO · C4H4O4 et son poids moléculaire est 401,84 (base libre: 285,8). La structure chimique est:

L'asénapine est une poudre blanche à blanc cassé.

SAPHRIS est fourni pour l'administration sublinguale en comprimés contenant 5 mg ou 10 mg d'asénapine; les ingrédients inactifs comprennent la gélatine et le mannitol.

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12 Pharmacologie clinique

12.1 Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de l'asénapine, comme avec d'autres médicaments efficaces dans la schizophrénie et le trouble bipolaire, est inconnu. Il a été suggéré que l'efficacité de l'asénapine dans la schizophrénie est médiée par une combinaison d'activité antagoniste à J₂ et les récepteurs 5-HT2A.

12.2 Pharmacodynamique

L'asénapine présente une affinité élevée pour la sérotonine 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₅, 5-HT₆et 5-HT₇ récepteurs (valeurs Ki de 2,5, 4,0, 0,06, 0,16, 0,03, 1,6, 0,25 et 0,13 nM), dopamine D₂, RÉ₃, RÉ₄et les récepteurs D1 (valeurs Ki de 1,3, 0,42, 1,1 et 1,4 nM), les récepteurs α 1 et α 2-adrénergiques (valeurs Ki de 1,2 et 1,2 nM) et les récepteurs histaminiques H1 (valeur Ki 1,0 nM), et affinité modérée pour H₂ récepteurs (valeur Ki de 6,2 nM). Dans les essais in vitro, l'asénapine agit comme un antagoniste de ces récepteurs. L'asénapine n'a aucune affinité appréciable pour les récepteurs cholinergiques muscariniques (par exemple, valeur Ki de 8128 nM pour M1).

12.3 Pharmacocinétique

Après une dose unique de 5 mg de SAPHRIS, la Cmax moyenne était d'environ 4 ng / mL et a été observée à une tmax moyenne de 1 heure. L'élimination de l'asénapine se fait principalement par glucuronidation directe par UGT1A4 et par métabolisme oxydatif par les isoenzymes du cytochrome P450 (principalement CYP1A2). Après une phase initiale de distribution plus rapide, la demi-vie terminale moyenne est d'environ 24 heures. Avec l'administration de doses multiples deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint en 3 jours. Dans l'ensemble, la pharmacocinétique de l'asénapine à l'état d'équilibre est similaire à la pharmacocinétique à dose unique.

Absorption: Après administration sublinguale, l'asénapine est rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales se produisent en 0,5 à 1,5 heure. La biodisponibilité absolue de l'asénapine sublinguale à 5 mg est de 35%. L'augmentation de la dose de 5 à 10 mg deux fois par jour (une augmentation de deux fois) entraîne une augmentation moins que linéaire (1,7 fois) de l'étendue de l'exposition et de la concentration maximale. La biodisponibilité absolue de l'asénapine en cas d'ingestion est faible (<2% avec une formulation de comprimé oral).

La prise d'eau plusieurs (2 ou 5) minutes après l'administration d'asénapine a entraîné une diminution de l'exposition à l'asénapine. Par conséquent, manger et boire doivent être évités pendant 10 minutes après l'administration [voir Dosage et administration (2.3)].

Distribution: L'asénapine est rapidement distribuée et a un grand volume de distribution (environ 20 à 25 L / kg), ce qui indique une distribution extravasculaire importante. L'asénapine est fortement liée (95%) aux protéines plasmatiques, y compris l'albumine et la glycoprotéine α-1 acide.

Métabolisme et élimination: La glucuronidation directe par UGT1A4 et le métabolisme oxydatif par les isoenzymes du cytochrome P450 (principalement CYP1A2) sont les principales voies métaboliques de l'asénapine.

L'asénapine est un médicament à clairance élevée avec une clairance après administration intraveineuse de 52 L / h. Dans ce cas, la clairance hépatique est principalement influencée par les changements du débit sanguin hépatique plutôt que par les changements de la clairance intrinsèque, c'est-à-dire l'activité métabolique enzymatique. Après une phase initiale de distribution plus rapide, la demi-vie terminale de l'asénapine est d'environ 24 heures. Les concentrations à l'état d'équilibre de l'asénapine sont atteintes dans les 3 jours suivant l'administration biquotidienne.

Après administration d'une dose unique de [¹⁴Asénapine marquée au C], environ 90% de la dose a été récupérée; environ 50% ont été récupérés dans l'urine et 40% dans les selles. Environ 50% des espèces en circulation dans le plasma ont été identifiées. L'espèce prédominante était l'asénapine N⁺-glucuronide; d'autres comprenaient de la N-desméthylasénapine, de la N-desméthylasénapine, du N-carbamoyl glucuronide et de l'asénapine inchangée en plus petites quantités. L'activité SAPHRIS est principalement due au médicament parent.

Des études in vitro indiquent que l'asénapine est un substrat pour UGT1A4, CYP1A2 et dans une moindre mesure CYP3A4 et CYP2D6. L'asénapine est un faible inhibiteur du CYP2D6. L'asénapine ne provoque pas l'induction des activités CYP1A2 ou CYP3A4 dans les hépatocytes humains en culture. L'administration concomitante d'asénapine avec des inhibiteurs, inducteurs ou substrats connus de ces voies métaboliques a été étudiée dans un certain nombre d'études sur les interactions médicamenteuses [voir Interactions médicamenteuses (7)].

Fumeur: Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le tabagisme, qui induit le CYP1A2, n'avait aucun effet sur la clairance de l'asénapine chez les fumeurs. Dans une étude croisée dans laquelle 24 sujets masculins en bonne santé (qui étaient des fumeurs) ont reçu une dose sublinguale unique de 5 mg, le tabagisme concomitant n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'asénapine.

Nourriture: Une étude croisée chez 26 sujets sains de sexe masculin a été réalisée pour évaluer l'effet des aliments sur la pharmacocinétique d'une dose unique de 5 mg d'asénapine. La consommation de nourriture immédiatement avant l'administration sublinguale a réduit l'exposition à l'asénapine de 20%; la consommation d'aliments 4 heures après l'administration sublinguale a diminué l'exposition à l'asénapine d'environ 10%. Ces effets sont probablement dus à une augmentation du débit sanguin hépatique.

Dans les essais cliniques établissant l'efficacité et l'innocuité de SAPHRIS, les patients devaient éviter de manger pendant 10 minutes après l'administration sublinguale. Il n'y avait aucune autre restriction concernant le moment des repas dans ces essais [voir Dosage et administration (2.3) et Information sur le counseling des patients (17.1)].

Eau: Dans les essais cliniques établissant l'efficacité et l'innocuité de SAPHRIS, les patients ont été invités à éviter de boire pendant 10 minutes après l'administration sublinguale. L'effet de l'administration d'eau après l'administration de 10 mg de sublingual SAPHRIS a été étudié à différents moments de 2, 5, 10 et 30 minutes chez 15 sujets masculins en bonne santé. L'exposition à l'asénapine après l'administration d'eau 10 minutes après l'administration sublinguale était équivalente à celle lorsque l'eau était administrée 30 minutes après l'administration. Une exposition réduite à l'asénapine a été observée après l'administration d'eau à 2 minutes (diminution de 19%) et 5 minutes (diminution de 10%) [voir Dosage et administration (2.3) et Information sur le counseling des patients (17.1)].

Populations spéciales:

Insuffisance hépatique:L'effet d'une diminution de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de l'asénapine, administrée en une seule dose sublinguale de 5 mg, a été étudiés chez 30 sujets (8 chez chacun avec une fonction hépatique normale et les groupes Child-Pugh A et B, et 6 dans le Child Pugh C groupe). Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A ou B), l'exposition à l'asénapine était 12% plus élevée que chez les sujets dont la fonction hépatique est normale, ce qui indique qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces sujets. Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, les expositions à l'asénapine étaient en moyenne 7 fois plus élevées que les expositions de celles des sujets ayant une fonction hépatique normale. Ainsi, SAPHRIS n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) [voir Posologie dans des populations spécifiques (2.4) et Utilisation dans des populations spécifiques (8.7) et Avertissements et precautions (5.14)].

Insuffisance rénale: L'effet d'une diminution de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'asénapine a été étudié chez des sujets ayant une clairance de la créatinine (CrCl) de 51 à 80 ml / min; N = 8), modérément (CrCl 30 à 50 ml / min; N = 8), et sévèrement (CrCl inférieur à 30 ml / min mais pas sous dialyse; N = 8) altération de la fonction rénale et par rapport aux sujets normaux (CrCl supérieur à 80 mL / min; N = 8). L'exposition à l'asénapine après une dose unique de 5 mg était similaire chez les sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale et les sujets dont la fonction rénale était normale. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en fonction du degré d'insuffisance rénale. L'effet de la fonction rénale sur l'excrétion d'autres métabolites et l'effet de la dialyse sur la pharmacocinétique de l'asénapine n'ont pas été étudiés [voir Utilisation dans des populations spécifiques (8.6)].

Patients gériatriques: Chez les patients âgés atteints de psychose (65-85 ans), les concentrations d'asénapine étaient en moyenne de 30 à 40% plus élevées que les adultes plus jeunes. Lorsque la gamme d'expositions chez les personnes âgées a été examinée, l'exposition la plus élevée à l'asénapine était jusqu'à 2 fois plus élevée que l'exposition la plus élevée chez les sujets plus jeunes. Dans une analyse pharmacocinétique de population, une diminution de la clairance avec l'âge a été observée, impliquant une exposition 30% plus élevée chez les personnes âgées par rapport aux patients adultes [voir Utilisation dans des populations spécifiques (8.5)].

Le sexe: La différence potentielle de pharmacocinétique de l'asénapine entre les hommes et les femmes n'a pas été étudiée dans un essai dédié. Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence significative entre les sexes n'a été observée.

Course: Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucun effet de la race sur les concentrations d'asénapine n'a été observé. Dans une étude dédiée, la pharmacocinétique de SAPHRIS était similaire chez les sujets caucasiens et japonais.

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13 Toxicologie non clinique

13.1 Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse: Dans une étude de cancérogénicité à vie sur des souris CD-1, l'asénapine a été administrée par voie sous-cutanée à des doses entraînant des taux plasmatiques (ASC) estimés à 5 fois ceux des humains recevant la MRHD de 10 mg deux fois par jour. L'incidence des lymphomes malins a augmenté chez les souris femelles, avec une dose sans effet entraînant des concentrations plasmatiques estimées à 1,5 fois celles de l'homme recevant le MRHD. La souche de souris utilisée a une incidence élevée et variable de lymphomes malins, et la signification de ces résultats pour l'homme est inconnue. Il n'y a pas eu d'augmentation dans d'autres types de tumeurs chez les souris femelles. Chez les souris mâles, aucune tumeur n'a augmenté.

Dans une étude de cancérogénicité à vie sur des rats Sprague-Dawley, l'asénapine n'a entraîné aucune augmentation des tumeurs lors de son administration. par voie sous-cutanée à des doses allant jusqu'à celles entraînant des concentrations plasmatiques (ASC) estimées à 5 fois celles MRHD.

Mutagenèse: Aucune preuve de potentiel génotoxique de l'asénapine n'a été trouvée dans le test de mutation bactérienne inverse in vitro, le test de mutation génique directe in vitro dans le lymphome de souris cellules, les tests in vitro d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains, le test in vitro d'échange de chromatides sœurs dans les lymphocytes de lapin, ou le test in vivo du micronoyau chez le rat.

Atteinte à la fertilité: L'asénapine n'a pas altéré la fertilité chez le rat lorsqu'elle a été testée à des doses allant jusqu'à 11 mg / kg deux fois par jour, administrées par voie orale. Cette dose est 10 fois la dose humaine maximale recommandée de 10 mg deux fois par jour administrée par voie sublinguale en mg / m2.

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14 études cliniques

14.1 Schizophrénie

L'efficacité de SAPHRIS dans le traitement de la schizophrénie chez l'adulte a été évaluée dans trois doses fixes, à court terme (6 semaines), randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et essais contrôlés activement (halopéridol, rispéridone et olanzapine) de patients adultes qui répondaient aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie et qui présentaient une exacerbation aiguë de leur maladie schizophrénique. Dans deux des trois essais, SAPHRIS a démontré une efficacité supérieure au placebo. Dans un troisième essai, SAPHRIS n'a pas pu être distingué du placebo; cependant, un contrôle actif dans cet essai était supérieur au placebo.

Dans les deux essais positifs pour SAPHRIS, la principale échelle de cotation de l'efficacité était la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), qui évalue les symptômes de la schizophrénie. Le critère d'évaluation principal était le changement de la ligne de base au critère d'évaluation sur le score total PANSS. Les résultats des essais SAPHRIS dans la schizophrénie sont les suivants:

Dans l'essai 1, un essai de 6 semaines (n = 174), comparant SAPHRIS (5 mg deux fois par jour) au placebo, SAPHRIS 5 mg deux fois par jour était statistiquement supérieur au placebo sur le score total PANSS.

Dans l'essai 2, un essai de 6 semaines (n = 448), comparant deux doses fixes de SAPHRIS (5 mg et 10 mg deux fois par jour) au placebo, SAPHRIS 5 mg deux fois par jour était statistiquement supérieur au placebo sur le total PANSS But. SAPHRIS 10 mg deux fois par jour n'a montré aucun avantage supplémentaire par rapport à 5 mg deux fois par jour et n'était pas significativement différent du placebo.

Un examen des sous-groupes de population n'a révélé aucune preuve claire de réactivité différentielle en fonction de l'âge, du sexe ou de la race.

14.2 Trouble bipolaire

L'efficacité de SAPHRIS dans le traitement de la manie aiguë a été établie dans deux études similaires de 3 semaines, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et essais contrôlés activement (olanzapine) de patients adultes qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le trouble bipolaire I avec un épisode maniaque aigu ou mixte avec ou sans psychose Caractéristiques.

Le principal instrument d'évaluation utilisé pour évaluer les symptômes maniaques dans ces essais était l'échelle de notation Young Mania (YMRS). Les patients ont également été évalués sur l'échelle Clinical Global Impression - Bipolar (CGI-BP). Dans les deux essais, tous les patients randomisés pour SAPHRIS ont initialement reçu 10 mg deux fois par jour, et la dose pourrait être ajusté dans la plage de doses de 5 à 10 mg deux fois par jour à partir du jour 2 en fonction de l'efficacité et tolérabilité. Quatre-vingt-dix pour cent des patients sont restés sur la dose de 10 mg deux fois par jour. SAPHRIS était statistiquement supérieur au placebo sur le score total YMRS et le score de gravité de la maladie CGI-BP (manie) dans les deux études.

Un examen des sous-groupes n'a révélé aucune preuve claire de réactivité différentielle en fonction de l'âge, du sexe ou de la race.

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16 Mode de fourniture / stockage et manutention

Les comprimés sublinguaux SAPHRIS (asénapine) sont fournis sous la forme:

Comprimés à 5 mg:

Comprimés sublinguaux ronds, blancs à blanc cassé, avec "5" sur une face.
Emballage résistant aux enfants
Boîte de 60 - 6 plaquettes thermoformées avec 10 comprimés - NDC 0052-0118-06
Dose de l'unité hospitalière
Boîte de 100-10 ampoules avec 10 comprimés - NDC 0052-0118-90

Comprimés à 10 mg:

Comprimés sublinguaux ronds, blancs à blanc cassé, avec "10" sur une face.
Emballage résistant aux enfants
Boîte de 60 - 6 plaquettes thermoformées avec 10 comprimés - NDC 0052-0119-06
Dose de l'unité hospitalière
Boîte de 100-10 ampoules avec 10 comprimés - NDC 0052-0119-90

Espace de rangement

Conserver à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée USP].

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17 Information sur le counseling des patients

17.1 Administration des comprimés

[voir Interactions médicamenteuses (7) et Pharmacologie clinique (12.3)].

17.2 Interférence avec les performances cognitives et motrices

Les patients doivent être avertis de l'exécution d'activités nécessitant de la vigilance mentale, telles que l'exploitation dangereuse machines ou de conduire un véhicule à moteur, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que la thérapie SAPHRIS ne les affecte défavorablement [voir Avertissements et precautions (5.12)].

17.3 Syndrome malin des neuroleptiques

Les patients et les soignants doivent être informés qu'un complexe de symptômes potentiellement mortel, parfois appelé Un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été signalé en association avec l'administration d'antipsychotiques drogues. Les signes et symptômes du SMN comprennent l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, un état mental altéré et des preuves de instabilité autonome (pouls ou pression artérielle irréguliers, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque) [voir Avertissements et precautions (5.3)].

17.4 Hypotension orthostatique

Les patients doivent être informés du risque d'hypotension orthostatique (les symptômes incluent des étourdissements ou des étourdissements). en position debout) en particulier au début du traitement, et également lors de la reprise du traitement ou de l'augmentation de la dose [voir Avertissements et precautions (5.7)].

17.5 Grossesse et allaitement

Il faut conseiller aux patientes d'aviser leur médecin si elles tombent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant le traitement par SAPHRIS. Les patientes doivent être avisées de ne pas allaiter si elles prennent SAPHRIS [voir Utilisation dans des populations spéciales (8.1, 8.3)].

17.6 Médicaments concomitants et alcool

On devrait conseiller aux patients d'informer leur médecin s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, car il existe un risque d'interactions. On devrait conseiller aux patients d'éviter l'alcool pendant qu'ils prennent SAPHRIS [voir Interactions médicamenteuses (7)].

17.7 Exposition à la chaleur et déshydratation

Les patients doivent être informés des soins appropriés pour éviter la surchauffe et la déshydratation [voir Avertissements et precautions (5.13)].

Fabriqué par Catalent UK Swindon Zydis Ltd., Blagrove, Swindon, Wiltshire, SN5 8RU, UK.

Distribué par Schering Corporation, une filiale de Schering-Plough Corporation,

Kenilworth, NJ 07033 États-Unis.

Brevet américain n ° 5 763 476.

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Dernière révision: 8/2009

Fiche d'information pour les patients Asenapine (Saphris) (en anglais)

Informations détaillées sur les signes, symptômes, causes et traitements du trouble bipolaire

Informations détaillées sur les signes, les symptômes, les causes et les traitements de la schizophrénie

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Les informations contenues dans cette monographie ne sont pas destinées à couvrir toutes les utilisations, directions, précautions, interactions médicamenteuses ou effets indésirables possibles. Ces informations sont généralisées et ne sont pas destinées à un avis médical spécifique. Si vous avez des questions sur les médicaments que vous prenez ou si vous souhaitez plus d'informations, consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière. Dernière mise à jour 3/03.

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