Exubera pour le traitement du diabète
Nom de la marque: Exubera
Nom générique: insuline humaine
Forme posologique: poudre pour inhalation
Contenu:
La description
Pharmacologie clinique
Etudes cliniques
Indications et usage
Contre-indications
Avertissements
Précautions
Interactions médicamenteuses
Effets indésirables
Surdosage
Dosage et administration
Comment fournie
Exubera, insuline humaine [origine ADNr] Information pour les patients (en anglais simple)
La description
Exubera® se compose de cloques contenant de l'insuline humaine en poudre pour inhalation, qui sont administrées à l'aide d'Exubera® Inhalateur. Les ampoules Exubera contiennent de l'insuline humaine produite par la technologie de l'ADN recombinant en utilisant une souche de laboratoire non pathogène d'Escherichia coli (K12). Chimiquement, l'insuline humaine a la formule empirique C257H383N65O77S6 et un poids moléculaire de 5808. L'insuline humaine a la séquence d'acides aminés primaire suivante:
Exubera (insuline humaine [origine ADNr]) La poudre pour inhalation est une poudre blanche à blanc cassé dans un blister à dose unitaire (masse de remplissage, voir tableau 1). Chaque plaquette thermoformée d'Exubera contient une dose d'insuline de 1 mg ou 3 mg (voir tableau 1) dans un formulation en poudre homogène contenant du citrate de sodium (dihydrate), du mannitol, de la glycine et du sodium hydroxyde. Après l'insertion d'une ampoule Exubera dans l'inhalateur, le patient pompe la poignée de l'inhalateur, puis appuie sur un bouton, provoquant la perforation de l'ampoule. La poudre d'inhalation d'insuline est ensuite dispersée dans la chambre, permettant au patient d'inhaler la poudre aérosolisée.
Dans des conditions de test in vitro normalisées, Exubera délivre une dose spécifique d'insuline émise par l'embout buccal de l'inhalateur (voir tableau 1). Une fraction de la masse totale des particules est émise sous forme de fines particules capables d'atteindre le poumon profond. Jusqu'à 45% du contenu de la plaquette thermoformée de 1 mg et jusqu'à 25% du contenu de la plaquette thermoformée de 3 mg peuvent être conservés dans la plaquette thermoformée.
Tableau 1: Nomenclature des doses et informations
| Remplir la masse (mg de poudre) |
Dose nominale (mg d'insuline) |
Dose émise*,†(mg d'insuline) |
Dose de particules finesc,†(mg d'insuline) |
|---|---|---|---|
| |||
| 1.7 | 1.0 | 0.53 | 0.4 |
| 5.1 | 3.0 | 2.03 | 1.0 |
La quantité réelle d'insuline délivrée aux poumons dépendra des facteurs individuels du patient, tels que le profil de débit inspiratoire. In vitro, les mesures des aérosols émis ne sont pas affectées à des débits supérieurs à 10 L / min.
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Pharmacologie clinique
Mécanisme d'action
L'activité principale de l'insuline est la régulation du métabolisme du glucose. L'insuline abaisse les concentrations de glucose dans le sang en stimulant l'absorption périphérique du glucose par les muscles squelettiques et les graisses et en inhibant la production hépatique de glucose. L'insuline inhibe la lipolyse dans l'adipocyte, inhibe la protéolyse et améliore la synthèse des protéines.
Pharmacocinétique
Absorption
Exubera délivre de l'insuline par inhalation orale. L'insuline est absorbée aussi rapidement que les analogues d'insuline à action rapide administrés par voie sous-cutanée et plus rapidement que administrée par voie sous-cutanée d'insuline humaine régulière à des sujets sains et à des patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 (voir Figure 1).
Figure 1: Modifications moyennes des concentrations sériques d'insuline libre (µU / mL) chez les patients atteints de diabète de type 2 après Administration de doses uniques d'insuline inhalée provenant d'Exubera (6 mg) et d'insuline humaine ordinaire sous-cutanée (18U)
Dans les études cliniques menées auprès de patients atteints de diabète de type 1 et de type 2, après l'inhalation d'Exubera, l'insuline sérique a atteint sa concentration maximale plus rapidement que après injection sous-cutanée d'insuline humaine ordinaire, 49 minutes (intervalle de 30 à 90 minutes) contre 105 minutes (intervalle de 60 à 240 minutes), respectivement.
Dans les études cliniques, l'absorption d'insuline humaine régulière sous-cutanée a diminué avec l'augmentation de l'indice de masse corporelle (IMC) du patient. Cependant, l'absorption d'insuline après l'inhalation d'Exubera était indépendante de l'IMC.
Dans une étude chez des sujets sains, l'exposition systémique à l'insuline (ASC et Cmax) après l'administration de Exubera augmente avec la dose sur une plage de 1 à 6 mg lorsqu'il est administré sous forme de combinaisons de 1 et 3 mg cloques.
Dans une étude où la forme posologique de trois plaquettes thermoformées de 1 mg a été comparée à une plaquette thermoformée de 3 mg, la Cmax et l'ASC après l'administration de trois ampoules de 1 mg étaient respectivement environ 30% et 40% plus élevées qu'après l'administration d'une ampoule de 3 mg (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).
Distribution et élimination
L'insuline humaine recombinante étant identique à l'insuline endogène, la distribution et l'élimination systémiques devraient être les mêmes. Cependant, cela n'a pas été confirmé pour Exubera.
Pharmacodynamique
Exubera, comme les analogues de l'insuline à action rapide administrés par voie sous-cutanée, a un début d'activité d'activité hypoglycémiante plus rapide que l'insuline humaine ordinaire administrée par voie sous-cutanée. Chez des volontaires sains, la durée de l'activité hypoglycémiante pour Exubera était comparable à celle sous-cutanée administré de l'insuline humaine régulière et plus longtemps que des analogues d'insuline à action rapide administrés par voie sous-cutanée (voir Figure 2).
Figure 2. Débit moyen de perfusion de glucose (GIR) normalisé en GIRmax pour chaque sujet par rapport au temps passé chez des volontaires sains
* Déterminé comme la quantité de glucose infusée pour maintenir des concentrations de glucose plasmatique constantes, normalisées aux valeurs maximales (pourcentage des valeurs maximales); indicatif de l'activité de l'insuline.
Lorsque Exubera est inhalé, le début de l'activité hypoglycémiante chez des volontaires sains se produit dans les 10 à 20 minutes. L'effet maximal sur la réduction du glucose est exercé environ 2 heures après l'inhalation. La durée de l'activité hypoglycémiante est d'environ 6 heures.
Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, Exubera a un effet hypoglycémiant plus important dans les deux premières heures suivant l'administration par rapport à l'insuline humaine ordinaire administrée par voie sous-cutanée.
La variabilité intra-sujet de l'activité hypoglycémiante d'Exubera est généralement comparable à celle de l'insuline humaine ordinaire administrée par voie sous-cutanée chez les patients atteints de diabète de type 1 et 2.
Populations spéciales
Patients pédiatriques
Chez les enfants (6-11 ans) et les adolescents (12-17 ans) atteints de diabète de type 1, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale d'insuline pour Exubera était atteint plus rapidement que pour l'insuline humaine régulière sous-cutanée, ce qui est cohérent avec les observations chez les patients adultes de type 1 Diabète.
Patients gériatriques
Il n'y a aucune différence apparente dans les propriétés pharmacocinétiques d'Exubera lors de la comparaison des patients de plus de 65 ans et des patients adultes plus jeunes.
Le sexe
Chez les sujets atteints et non diabétiques, aucune différence apparente dans les propriétés pharmacocinétiques d'Exubera n'a été observée entre les hommes et les femmes.
Course
Une étude a été réalisée chez 25 sujets sains non diabétiques caucasiens et japonais pour comparer les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d'Exubera, par rapport à l'injection sous-cutanée de l'homme ordinaire insuline. Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d'Exubera étaient comparables entre les deux populations.
Obésité
L'absorption d'Exubera est indépendante de l'IMC du patient.
Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique d'Exubera n'a pas été étudié. Une surveillance attentive de la glycémie et des ajustements de la dose d'insuline peuvent être nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale).
Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'Exubera n'a pas été étudié. Une surveillance attentive de la glycémie et des ajustements de la dose d'insuline peuvent être nécessaires chez les patients présentant une dysfonction hépatique (voir PRÉCAUTIONS).
Grossesse
L'absorption d'Exubera chez les patientes enceintes atteintes de diabète de type 2 gestationnel et prégestationnel était cohérente avec celle observée chez les patientes non enceintes atteintes de diabète de type 2 (voir PRÉCAUTIONS).
Fumeur
Chez les fumeurs, l'exposition systémique à l'insuline d'Exubera devrait être 2 à 5 fois plus élevée que chez les non-fumeurs. Exubera est contre-indiqué chez les patients qui fument ou qui ont arrêté de fumer moins de 6 mois avant de commencer le traitement par Exubera. Si un patient commence ou recommence à fumer, Exubera doit être arrêté immédiatement en raison du risque accru d'hypoglycémie et un traitement alternatif doit être utilisé (voir CONTRE-INDICATIONS).
Dans les études cliniques sur Exubera chez 123 patients (dont 69 fumeurs), les fumeurs ont connu une action plus rapide de réduction du glucose, un effet maximal plus important et un effet hypoglycémiant total plus important (en particulier pendant les 2 à 3 premières heures après l'administration), par rapport à non-fumeurs.
Fumée passive de cigarette
Contrairement à l'augmentation de l'exposition à l'insuline après un tabagisme actif, lorsque Exubera a été administré à 30 volontaires sains non fumeurs après 2 heures d'exposition à la fumée de cigarette passive dans un cadre expérimental contrôlé, l'insuline AUC et la Cmax ont été réduites d'environ 20% et 30%, respectivement. La pharmacocinétique d'Exubera n'a pas été étudiée chez les non-fumeurs exposés de façon chronique à la fumée de cigarette passive.
Patients atteints de maladies pulmonaires sous-jacentes
L'utilisation d'Exubera chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire sous-jacente, comme l'asthme ou la MPOC, n'est pas recommandée car la sécurité et l'efficacité d'Exubera dans cette population n'ont pas été établies (voir AVERTISSEMENTS). L'utilisation d'Exubera est contre-indiquée chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire instable ou mal contrôlée, en raison de les variations de la fonction pulmonaire qui pourraient affecter l'absorption d'Exubera et augmenter le risque d'hypoglycémie ou hyperglycémie (voir CONTRE-INDICATIONS).
Dans une étude pharmacocinétique chez 24 sujets non diabétiques souffrant d'asthme léger, l'absorption d'insuline après l'administration de Exubera, en l'absence de traitement avec un bronchodilatateur, était environ 20% plus faible que l'absorption observée chez les sujets sans asthme. Cependant, dans une étude portant sur 24 sujets non diabétiques atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), la l'exposition après l'administration d'Exubera était environ deux fois plus élevée que chez les sujets normaux sans MPOC (voir PRÉCAUTIONS).
Administration d'albutérol 30 minutes avant l'administration d'Exubera chez des sujets non diabétiques souffrant d'asthme léger (n = 36) et modéré l'asthme (n = 31) a entraîné une augmentation moyenne de l'ASC et de la Cmax de l'insuline entre 25 et 50% par rapport à Exubera administré seul (voir PRÉCAUTIONS).
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Etudes cliniques
L'innocuité et l'efficacité d'Exubera ont été étudiées chez environ 2500 patients adultes atteints de diabète de type 1 et de type 2. Le paramètre d'efficacité principal pour la plupart des études était le contrôle glycémique, tel que mesuré par la réduction de l'hémoglobine A1c (HbA1c) par rapport à la valeur initiale.
Diabète de type 1
Une étude de 24 semaines, randomisée, en ouvert, à contrôle actif (étude A) a été menée chez des patients atteints de diabète de type 1 pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de Exubera a été administré avant le repas trois fois par jour (TID) avec une seule injection nocturne d'Humulin® U Ultralente® (suspension d'insuline humaine prolongée en zinc) (n = 136). Le traitement de comparaison était de l'insuline humaine ordinaire sous-cutanée administrée deux fois par jour (BID) (avant le petit-déjeuner et le dîner) avec injection BID d'insuline humaine NPH (suspension d'insuline isophane humaine) (n = 132). Dans cette étude, l'âge moyen était de 38,2 ans (extrêmes: 20-64) et 52% des sujets étaient des hommes.
Une deuxième étude randomisée, ouverte, de 24 semaines, à contrôle actif (étude B) a été menée chez des patients atteints de diabète de type 1 afin d'évaluer l'innocuité et l'efficacité d'Exubera (n = 103) par rapport à l'insuline humaine régulière sous-cutanée (n = 103) administrée trois fois par jour avant l'administration repas. Dans les deux bras de traitement, l'insuline humaine NPH a été administrée deux fois par jour (le matin et au coucher) comme insuline basale. Dans cette étude, l'âge moyen était de 38,4 ans (extrêmes: 19-65) et 54% des sujets étaient des hommes.
Dans chaque étude, la réduction de l'HbA1c et les taux d'hypoglycémie étaient comparables pour les deux groupes de traitement. Les patients traités par Exubera avaient une réduction plus importante de la glycémie à jeun que les patients du groupe de comparaison. Le pourcentage de patients atteignant un taux d'HbA1c <8% (par action de traitement de l'American Diabetes Association Au moment de la conduite de l'étude) et un taux d'HbA1c <7% était comparable entre les deux groupes de traitement. Les résultats des études A et B sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2: Résultats de deux essais ouverts de 24 semaines à contrôle actif chez des patients atteints de diabète de type 1 (études A et B)
| Etude A | Etude B | |||
|---|---|---|---|---|
| Exubera (TID) + UL (QD) | SC R (BID) + NPH (BID) | Exubera (TID) + NPH (BID) | SC R (TID) + NPH (BID) | |
| Taille de l'échantillon | 136 | 132 | 103 | 103 |
| UL = Humulin® U Ultralente®; SC R = insuline humaine régulière sous-cutanée | ||||
| ||||
| HbA1c (%) | ||||
| Moyenne de référence | 7.9 | 8.0 | 7.8 | 7.8 |
| Adj. changement moyen par rapport à la référence | -0.2 | -0.4 | -0.3 | -0.2 |
| Exubera moins SC R* | 0.14 | -0.11 | ||
| IC à 95% pour la différence de traitement | (-0.03, 0.32) | (-0.30, 0.08) | ||
| Glucose plasmatique à jeun (mg / dL) | ||||
| Moyenne de référence | 191 | 198 | 178 | 191 |
| Adj. changement moyen par rapport à la référence | -32 | -6 | -23 | 13 |
| Exubera moins SC R | -27 | -35 | ||
| IC à 95% pour la différence de traitement | (-47, -6) | (-58, -13) | ||
| Concentration de glucose post-prandiale de 2 heures (mg / dL) | ||||
| Moyenne de référence | 283 | 305 | 273 | 293 |
| Adj. changement moyen par rapport à la référence | -21 | 14 | -1 | -3 |
| Exubera moins SC R | -35 | 2 | ||
| IC à 95% pour la différence de traitement | (-61, -8) | (-29, 32) | ||
| Patients atteints d'HbA en fin d'étude1c < 8%†| 64.0% | 68.2% | 74.8% | 66.0% |
| Patients atteints d'HbA en fin d'étude1c < 7% | 16.9% | 19.7% | 28.2% | 30.1% |
| Poids | ||||
| Moyenne de référence (kg) | 77.4 | 76.4 | 76.0 | 76.9 |
| Adj. changement moyen par rapport au départ (kg) | 0.4 | 1.1 | 0.4 | 0.6 |
| Exubera moins SC R | -0.72 | -0.24 | ||
| IC à 95% pour la différence de traitement | (-1.48, 0.04) | (-1.07, 0.59) | ||
| Dose quotidienne d'insuline en fin d'étude | ||||
| Insuline à action rapide | 13,4 mgc | 18,3 UI | 10,9 mgc | 25,7 UI |
| Insuline à action prolongée | 26,4 UI | 37,1 UI | 31,5 UI | 31,9 UI |
Diabète de type 2
Monothérapie chez les patients non contrôlés de manière optimale par un régime et un traitement par l'exercice
Une étude de 12 semaines, randomisée, en ouvert, à contrôle actif (étude C) a été menée chez des patients atteints de diabète de type 2 de manière non optimale contrôlée par le régime alimentaire et l'exercice, évaluant l'innocuité et l'efficacité de TU Exubera pré-repas (n = 75) par rapport à un agent sensibilisant à l'insuline. Dans cette étude, l'âge moyen était de 53,7 ans (extrêmes: 28-80), 55% des sujets étaient des hommes et l'indice de masse corporelle moyen était de 32,3 kg / m2.
À 12 semaines, HbA1c chez les patients traités par Exubera a diminué de 2,2% (ET = 1,0) par rapport à une valeur initiale de 9,5% (ET = 1,1). La proportion de patients traités par Exubera atteignant une HbA en fin d'étude1c le niveau <8% est passé à 82,7%. La proportion de patients traités par Exubera atteignant une HbA en fin d'étude1c niveau de
Monothérapie et thérapie complémentaire chez des patients précédemment traités par thérapie par voie orale
Une étude de 12 semaines, randomisée, en ouvert, à contrôle actif (étude D) a été menée chez des patients de type 2 diabétiques qui recevaient actuellement un traitement, mais étaient mal contrôlés, avec deux agents oraux (OA). Les OA de base incluaient un sécrétagogue d'insuline et de la metformine ou une thiazolidinedione. Les patients ont été randomisés dans l'un des trois bras: poursuite du traitement de l'arthrose seul (n = 96), passage à monothérapie Exubera TID avant le repas (n = 102) ou ajout d'Exubera TID avant le repas à la poursuite de la thérapie OA (n = 100). Dans cette étude, l'âge moyen était de 57,4 ans (extrêmes: 33-80), 66% des sujets étaient des hommes et l'indice de masse corporelle moyen était de 30 kg / m2.
La monothérapie Exubera et Exubera en association avec un traitement OA étaient supérieurs au traitement OA seul dans la réduction de l'HbA1c niveaux de référence. Les taux d'hypoglycémie pour les deux groupes de traitement Exubera étaient légèrement plus élevés que dans le groupe de thérapie OA seul. Comparé à la thérapie OA seule, le pourcentage de patients atteignant une HbA1c <8% (par niveau d'action du traitement de l'American Diabetes Association au moment de la conduite de l'étude) et une HbA1c <7% était plus élevé pour les patients traités par Exubera en monothérapie et Exubera en association avec un traitement par l'arthrose. Les patients des deux groupes de traitement Exubera ont présenté des réductions plus importantes de la glycémie à jeun que les patients traités par OA seul. Les résultats de l'étude D sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3: Résultats d'un essai ouvert de 12 semaines, à contrôle actif, chez des patients atteints de diabète de type 2 non contrôlés de manière optimale par la thérapie par agents oraux doubles (étude D)
| Etude D | Monothérapie Exubera | OAs* | Exubera + OAs |
|---|---|---|---|
| Taille de l'échantillon | 102 | 96 | 100 |
| |||
| HbA1c (%) | |||
| Moyenne de référence | 9.3 | 9.3 | 9.2 |
| Adj. changement moyen par rapport à la référence | -1.4 | -0.2 | -1.9 |
| Groupe Exubera moins OA†| -1.18†,c, § | -1.67†, ¶, § | |
| IC à 95% pour la différence de traitement | (-1.41, -0.95) | (-1.90, -1.44) | |
| Glucose plasmatique à jeun (mg / dL) | |||
| Moyenne de référence | 203 | 203 | 195 |
| Adj. changement moyen par rapport à la référence | -23 | 1 | -53 |
| Groupe Exubera moins OA | -24c | -53 ¶ | |
| IC à 95% pour la différence de traitement | (-36, -11) | (-66, -41) | |
| Patients atteints d'HbA en fin d'étude1c < 8%# | 55.9% | 18.8% | 86.0% |
| Patients atteints d'HbA en fin d'étude1c < 7% | 16.7% | 1.0% | 32.0% |
| Poids | |||
| Moyenne de référence (kg) | 89.5 | 88.0 | 88.6 |
| Adj. changement moyen par rapport au départ (kg) | 2.8 | 0.0 | 2.7 |
| Groupe Exubera moins OA | 2.80c | 2.75 ¶ | |
| IC à 95% pour la différence de traitement | (1.94, 3.65) | (1.89, 3.61) |
Une étude de 24 semaines, randomisée, en ouvert, à contrôle actif (étude E) a été menée chez des patients atteints de diabète de type 2, recevant actuellement un traitement par sulfonylurée. Cette étude a été conçue pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'ajout d'Exubera avant le repas sulfonylurée (n = 214) par rapport à l'ajout de metformine avant le repas à la poursuite de la sulfonylurée (n = 196). Les sujets ont été stratifiés selon leur HbA1c à la semaine -1. Deux strates ont été définies: une strate à faible HbA1c (HbA1c 8% à 9,5%) et une HbA élevée1c strate (HbA1c > 9,5 à 12 €).
L'exubera en association avec la sulfonylurée était supérieure à la metformine et la sulfonylurée pour réduire les valeurs d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales dans le groupe strate élevé. L'exubera en association avec la sulfonylurée était comparable à la metformine en association avec la sulfonylurée pour réduire les valeurs d'HbA1c par rapport à la valeur de référence dans le groupe à faible strate. Le taux d'hypoglycémie était plus élevé après l'ajout d'Exubera à la sulfonylurée qu'après l'ajout de metformine à la sulfonylurée. Le pourcentage de patients atteignant des valeurs cibles d'HbA1c de 8% et 7% était comparable entre les groupes de traitement dans les deux strates, tout comme la réduction de la glycémie à jeun (voir Tableau 4).
Une autre étude de 24 semaines, randomisée, en ouvert, à contrôle actif (étude F) a été menée chez des patients atteints de diabète de type 2, recevant actuellement un traitement par metformine. Cette étude a été conçue pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'ajout d'Exubera avant le repas traitement par la metformine (n = 234) par rapport à l'ajout de glibenclamide avant le repas à la poursuite du traitement par la metformine (n = 222). Les sujets de cette étude ont également été stratifiés selon l'une des deux strates définies dans l'étude E.
L'exubera en association avec la metformine était supérieure au glibenclamide et à la metformine pour réduire l'HbA1c valeurs de référence et atteinte de l'HbA cible1c dans le groupe de strates élevées. Exubera en association avec la metformine était comparable au glibenclamide en combinaison avec la metformine pour réduire l'HbA1c valeurs de référence et atteinte de l'HbA cible1c dans le groupe de strates basses. Le taux d'hypoglycémie était légèrement plus élevé après l'ajout d'Exubera à la metformine qu'après l'ajout de glibenclamide à la metformine. La réduction de la glycémie à jeun était comparable entre les groupes de traitement (voir Tableau 4).
Tableau 4: Résultats de deux essais ouverts de 24 semaines à contrôle actif chez des patients atteints de diabète de type 2 ayant précédemment suivi un traitement par voie orale (études E et F)
| Etude E | Étude F | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Exubera + SU* | Rencontré*+ SU* | Exubera + SU* | Rencontré*+ SU* | Exubera + Met* | Gli* + Rencontré* | Exubera + Met* | Gli* + Rencontré* | |
| Strate élevée†| Strate basse†| Strate élevée†| Strate basse†| |||||
| Taille de l'échantillon | 113 | 103 | 101 | 93 | 109 | 103 | 125 | 119 |
| ||||||||
| HbA1c (%) | ||||||||
| Moyenne de référence | 10.5 | 10.6 | 8.8 | 8.8 | 10.4 | 10.6 | 8.6 | 8.7 |
| Adj. changement moyen par rapport à la référence | -2.2 | -1.8 | -1.9 | -1.9 | -2.2 | -1.9 | -1.8 | -1.9 |
| Exubera moins OAc | -0.38c, § | -0.07 | -0.37c, ¶ | 0.04 | ||||
| IC à 95% pour la différence de traitement | (-0.63, -0.14) | (-0.33, 0.19) | (-0.62, -0.12) | (-0.19, 0.27) | ||||
| Glucose plasmatique à jeun (mg / dL) | ||||||||
| Moyenne de référence | 241 | 237 | 197 | 198 | 223 | 243 | 187 | 196 |
| Changement moyen par rapport à la ligne de base | -46 | -47 | -48 | -52 | -42 | -40 | -46 | -49 |
| Exubera moins OA | 1 | 4 | -2 | 4 | ||||
| IC à 95% pour la différence de traitement | (-11, 12) | (-8, 16) | (-14, 10) | (-7, 15) | ||||
| Sujets atteints d'HbA en fin d'étude1c < 8%# | 48.7% | 44.7% | 81.2% | 73.1% | 72.5% | 56.3% | 80.8% | 86.6% |
| Sujets atteints d'HbA en fin d'étude1c < 7% | 20.4% | 14.6% | 30.7% | 32.3% | 33.9% | 17.5% | 40.0% | 42.9% |
| Poids | ||||||||
| Moyenne de référence (kg) | 80.8 | 79.5 | 79.9 | 81.9 | 88.3 | 87.8 | 90.3 | 88.2 |
| Adj. changement moyen par rapport au départ (kg) | 3.6 | -0.0 | 2.4 | -0.3 | 2.8 | 2.5 | 2.0 | 1.6 |
| Exubera moins OA | 3.60 | 2.67 | 0.26 | 0.38 | ||||
| IC à 95% pour la différence de traitement | (2.81, 4.39) | (1.84, 3.51) | (-0.70, 1.21) | (-0.52, 1.27) |
Utilisation chez les patients précédemment traités par insuline sous-cutanée
Une étude de 24 semaines, randomisée, en ouvert, à contrôle actif (étude G) a été menée chez des patients traités par insuline de type 2 diabète pour évaluer l'innocuité et l'efficacité d'Exidu administré TID avant le repas avec une seule injection nocturne de Humulin® U Ultralente® (n = 146) par rapport à l'insuline humaine ordinaire sous-cutanée administrée deux fois par jour (avant le petit déjeuner et avant le dîner) avec une injection deux fois par jour d'insuline humaine NPH (n = 149). Dans cette étude, l'âge moyen était de 57,5 ans (extrêmes: 23-80), 66% des sujets étaient des hommes et l'indice de masse corporelle moyen était de 30,3 kg / m2.
Les réductions de l'HbA par rapport au départ1c, pourcentage de patients atteignant une HbA1c <8% (par niveau d'action du traitement de l'American Diabetes Association au moment de la conduite de l'étude) et une HbA1c <7%, ainsi que les taux d'hypoglycémie, étaient similaires entre les groupes de traitement. Les patients traités par Exubera avaient une réduction plus importante de la glycémie à jeun que les patients du groupe de comparaison. Les résultats de l'étude G sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5: Résultats d'un essai ouvert de 24 semaines, à contrôle actif, chez des patients atteints de diabète de type 2 précédemment traités par insuline sous-cutanée (étude G)
| Étude G | Exubera (TID) + UL (QD) | SC R (BID) + NPH (BID) |
|---|---|---|
| Taille de l'échantillon | 146 | 149 |
| UL = Humulin® U Ultralente®; SC R = insuline humaine régulière sous-cutanée | ||
| ||
| HbA1c (%) | ||
| Moyenne de référence | 8.1 | 8.2 |
| Adj. changement moyen par rapport à la référence | -0.7 | -0.6 |
| Exubera moins SC R* | -0.07 | |
| IC à 95% pour la différence de traitement | (-0.31, 0.17) | |
| Glucose plasmatique à jeun (mg / dL) | ||
| Moyenne de référence | 152 | 159 |
| Adj. changement moyen par rapport à la référence | -22 | -6 |
| Exubera moins SC R | -16.36 | |
| IC à 95% pour la différence de traitement | (-27.09, -5.36) | |
| Patients atteints d'HbA en fin d'étude1c < 8%†| 76.0% | 69.1% |
| Patients atteints d'HbA en fin d'étude1c < 7% | 45.2% | 32.2% |
| Poids | ||
| Moyenne de référence (kg) | 90.6 | 89.0 |
| Adj. changement moyen par rapport au départ (kg) | 0.1 | 1.3 |
| Exubera moins SC R | -1.28 | |
| IC à 95% pour la différence de traitement | (-1.96, -0.60) | |
| Dose quotidienne d'insuline en fin d'étude | ||
| Insuline à action rapide | 16,6 mgc | 25,5 UI |
| Insuline à action prolongée | 37,9 UI | 52,3 UI |
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Indications et usage
Exubera est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de diabète sucré pour le contrôle de l'hyperglycémie. Exubera a un début d'action similaire aux analogues de l'insuline à action rapide et a une durée d'activité hypoglycémiante comparable à l'insuline humaine ordinaire administrée par voie sous-cutanée. Chez les patients atteints de diabète de type 1, Exubera doit être utilisé dans des régimes comprenant une insuline à action prolongée. Chez les patients atteints de diabète de type 2, Exubera peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des agents oraux ou des insulines à action prolongée.
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Contre-indications
Exubera est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à Exubera ou à l'un de ses excipients.
Exubera est contre-indiqué chez les patients qui fument ou qui ont arrêté de fumer moins de 6 mois avant de commencer le traitement par Exubera. Si un patient commence ou recommence à fumer, Exubera doit être arrêté immédiatement en raison du risque accru d'hypoglycémie et un traitement alternatif doit être utilisé (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières, Tabagisme). La sécurité et l'efficacité d'Exubera chez les patients qui fument n'ont pas été établies.
Exubera est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire instable ou mal contrôlée, en raison de grandes variations dans la fonction pulmonaire qui pourraient affecter l'absorption d'Exubera et augmenter le risque d'hypoglycémie ou hyperglycémie.
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Avertissements
Exubera se distingue de l'insuline humaine ordinaire par son action rapide. Lorsqu'elle est utilisée comme insuline au moment des repas, la dose d'Exubera doit être administrée dans les 10 minutes précédant un repas.
L'hypoglycémie est l'événement indésirable le plus fréquemment signalé de l'insulinothérapie, y compris Exubera. Le moment de l'hypoglycémie peut différer selon les différentes formulations d'insuline.
Les patients atteints de diabète de type 1 ont également besoin d'une insuline à action prolongée pour maintenir un contrôle glycémique adéquat.
Tout changement d'insuline doit être effectué avec prudence et uniquement sous surveillance médicale. Des changements dans la force de l'insuline, le fabricant, le type (par exemple, régulier, NPH, analogues) ou l'espèce (animale, humaine) peuvent entraîner la nécessité d'un changement de dose. Un traitement antidiabétique oral concomitant peut nécessiter un ajustement.
La surveillance du glucose est recommandée pour tous les patients diabétiques.
En raison de l'effet d'Exubera sur la fonction pulmonaire, tous les patients doivent faire évaluer leur fonction pulmonaire avant d'initier un traitement par Exubera (voir PRÉCAUTIONS: Fonction pulmonaire).
L'utilisation d'Exubera chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire sous-jacente, comme l'asthme ou la MPOC, n'est pas recommandée car la sécurité et l'efficacité d'Exubera dans cette population n'ont pas été établies (voir PRÉCAUTIONS: Maladie pulmonaire sous-jacente).
Dans les essais cliniques d'Exubera, il y a eu 6 nouveaux cas de tumeurs malignes pulmonaires nouvellement diagnostiqués chez les patients traités par Exubera et 1 nouveau cas diagnostiqué chez les patients traités par comparateur. Il y a également eu un rapport post-commercialisation d'une tumeur maligne primitive du poumon chez un patient traité par Exubera. Dans les essais cliniques contrôlés d'Exubera, l'incidence de nouveaux cancers pulmonaires primitifs pour 100 patients-années d'exposition au médicament à l'étude était de 0,13 (5 cas sur 3900 patients-années) pour les patients traités par Exubera et 0,02 (1 cas sur 4100 patients-années) pour les patients traités par comparateur. Il y avait trop peu de cas pour déterminer si l'émergence de ces événements était liée à Exubera. Tous les patients chez qui un cancer du poumon a été diagnostiqué avaient des antécédents de tabagisme.
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Précautions
Général
Comme pour toutes les préparations d'insuline, la durée d'action de Exubera peut varier selon les individus ou à différents moments chez le même individu. Un ajustement de la posologie de toute insuline peut être nécessaire si les patients modifient leur activité physique ou leur régime alimentaire habituel. Les besoins en insuline peuvent être modifiés lors de conditions intercurrentes telles que la maladie, les troubles émotionnels ou le stress.
Hypoglycémie
Comme pour toutes les préparations d'insuline, des réactions hypoglycémiques peuvent être associées à l'administration d'Exubera. Des changements rapides des concentrations sériques de glucose peuvent induire des symptômes similaires à l'hypoglycémie chez les personnes atteintes de diabète, quelle que soit la valeur du glucose. Les symptômes d'alerte précoce de l'hypoglycémie peuvent être différents ou moins prononcés dans certaines conditions, durée du diabète, maladie du nerf diabétique, utilisation de médicaments tels que les bêta-bloquants ou contrôle intensif du diabète (voir PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses). De telles situations peuvent entraîner une hypoglycémie grave (et, éventuellement, une perte de conscience) avant que les patients ne soient conscients de l'hypoglycémie.
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme pour les autres préparations d'insuline, les exigences posologiques d'Exubera peuvent être réduites chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales).
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Comme pour les autres préparations d'insuline, les doses requises pour Exubera peuvent être réduites chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales).
Allergie
Allergie systémique
Dans les études cliniques, l'incidence globale des réactions allergiques chez les patients traités par Exubera était similaire à celle des patients utilisant des schémas sous-cutanés avec de l'insuline humaine régulière.
Comme pour les autres préparations d'insuline, une allergie généralisée rare mais potentiellement grave à l'insuline peut survenir, éruption cutanée (y compris prurit) sur tout le corps, essoufflement, respiration sifflante, diminution de la pression artérielle, pouls rapide ou transpiration. Les cas graves d'allergie généralisée, y compris les réactions anaphylactiques, peuvent mettre la vie en danger. Si de telles réactions surviennent avec Exubera, Exubera doit être arrêté et des thérapies alternatives envisagées.
Production d'anticorps
Des anticorps anti-insuline peuvent se développer pendant le traitement avec toutes les préparations d'insuline, y compris Exubera. Dans les études cliniques sur Exubera où le comparateur était l'insuline sous-cutanée, l'augmentation des taux d'anticorps anti-insuline (comme en témoignent les dosages de activité de liaison à l'insuline) étaient significativement plus élevés pour les patients qui ont reçu Exubera que pour les patients qui ont reçu de l'insuline sous-cutanée seulement. Aucune conséquence clinique de ces anticorps n'a été identifiée au cours de la période des études cliniques d'Exubera; cependant, la signification clinique à long terme de cette augmentation de la formation d'anticorps est inconnue.
Respiratoire
Fonction pulmonaire
Dans les essais cliniques d'une durée allant jusqu'à deux ans, les patients traités par Exubera ont montré une baisse plus importante de la fonction pulmonaire, spécifiquement le volume expiratoire forcé en une seconde (FEV1) et la capacité de diffusion de monoxyde de carbone (DLCO), comparé au traitement comparatif les patients. La différence moyenne de groupe de traitement dans la fonction pulmonaire favorisant le groupe de comparaison, a été notée dans les premières semaines de traitement par Exubera, et n'a pas changé au cours de la période de traitement de deux ans (Voir EFFETS INDÉSIRABLES: Fonction pulmonaire).
Au cours des essais cliniques contrôlés, les patients individuels ont connu une baisse notable de la fonction pulmonaire dans les deux groupes de traitement. Une baisse par rapport au VEMS de référence de 20% à la dernière observation s'est produite chez 1,5% des patients traités par Exubera et 1,3% des patients traités par comparateur. Une baisse par rapport à la DL de référenceCO de 20% à la dernière observation s'est produite chez 5,1% des patients traités par Exubera et 3,6% des patients traités par comparateur.
En raison de l'effet d'Exubera sur la fonction pulmonaire, tous les patients doivent subir une spirométrie (FEV1) avant d'entamer un traitement par Exubera. Évaluation de DLCO devrait être considéré. L'efficacité et l'innocuité d'Exubera chez les patients atteints d'un VEMS de base1 ou DLCO <70% prévu n'ont pas été établis et l'utilisation d'Exubera dans cette population n'est pas recommandée.
L'évaluation de la fonction pulmonaire (par exemple, la spirométrie) est recommandée après les 6 premiers mois de traitement, puis annuellement par la suite, même en l'absence de symptômes pulmonaires. Chez les patients dont le FEV1 a baissé de 20% par rapport au départ, les tests de la fonction pulmonaire doivent être répétés. Si la baisse de 20% par rapport au FEV1 de référence est confirmée, Exubera doit être interrompu. La présence de symptômes pulmonaires et une diminution moindre de la fonction pulmonaire peuvent nécessiter une surveillance plus fréquente de la fonction pulmonaire et la possibilité d'arrêter Exubera.
Maladie pulmonaire sous-jacente
L'utilisation d'Exubera chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire sous-jacente, comme l'asthme ou la MPOC, n'est pas recommandée car l'efficacité et la sécurité d'Exubera dans cette population n'ont pas été établies.
Bronchospasme
Un bronchospasme a été rarement rapporté chez des patients prenant Exubera. Les patients présentant une telle réaction doivent arrêter Exubera et consulter immédiatement un médecin. La ré-administration d'Exubera nécessite une évaluation minutieuse des risques et ne doit être effectuée que sous surveillance médicale étroite avec des installations cliniques appropriées disponibles.
Maladie respiratoire intercurrente
Exubera a été administré à des patients présentant une maladie respiratoire intercurrente (par exemple bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, rhinite) au cours des études cliniques. Chez les patients souffrant de ces conditions, 3-4% ont temporairement interrompu le traitement par Exubera. Aucun risque accru d'hypoglycémie ou d'aggravation du contrôle glycémique n'a été observé chez les patients traités par Exubera par rapport aux patients traités par insuline sous-cutanée. Pendant une maladie respiratoire intercurrente, une surveillance étroite des concentrations de glucose dans le sang et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires.
Information pour les patients
Les patients doivent être informés des procédures d'autogestion, y compris la surveillance de la glycémie; bonne technique d'inhalation Exubera; et gestion de l'hypoglycémie et de l'hyperglycémie. Les patients doivent être informés sur la gestion des situations spéciales telles que les conditions intercurrentes (maladie, stress ou émotions perturbations), une dose d'insuline inadéquate ou sautée, l'administration accidentelle d'une dose d'insuline accrue, un apport alimentaire insuffisant, ou repas sautés.
Les patients doivent être informés que dans les études cliniques, le traitement par Exubera a été associé à de petites baisses moyennes non progressives de la fonction pulmonaire par rapport aux traitements de comparaison. En raison de l'effet d'Exubera sur la fonction pulmonaire, des tests de fonction pulmonaire sont recommandés avant de commencer le traitement par Exubera. Après le début du traitement, des tests périodiques de la fonction pulmonaire sont recommandés (voir PRÉCAUTIONS Fonction respiratoire, pulmonaire).
Les patients doivent informer leur médecin s'ils ont des antécédents de maladie pulmonaire, car l'utilisation d'Exubera n'est pas recommandée patients atteints d'une maladie pulmonaire sous-jacente (par exemple, l'asthme ou la MPOC), et est contre-indiqué chez les patients avec un poumon mal contrôlé maladie.
Il faut conseiller aux femmes atteintes de diabète d'informer leur médecin si elles sont enceintes ou envisagent une grossesse.
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Interactions médicamenteuses
Un certain nombre de substances affectent le métabolisme du glucose et peuvent nécessiter un ajustement de la dose d'insuline et en particulier une surveillance étroite.
Voici des exemples de substances susceptibles de réduire l'effet hypoglycémiant de l'insuline pouvant entraîner une hyperglycémie: corticostéroïdes, danazol, diazoxide, diurétiques, agents sympathomimétiques (p. ex. épinéphrine, albutérol, terbutaline), glucagon, isoniazide, dérivés de phénothiazine, somatropine, hormones thyroïdiennes, œstrogènes, progestatifs (p. ex. dans les contraceptifs oraux), inhibiteurs de protéase et antipsychotiques atypiques (p. ex. olanzapine et clozapine).
Voici des exemples de substances susceptibles d'augmenter l'effet hypoglycémiant de l'insuline et la sensibilité à l'hypoglycémie: orale produits antidiabétiques, inhibiteurs de l'ECA, disopyramide, fibrates, fluoxétine, inhibiteurs de MAO, pentoxifylline, propoxyphène, salicylates et sulfonamide antibiotiques.
Les bêta-bloquants, la clonidine, les sels de lithium et l'alcool peuvent augmenter ou réduire l'effet hypoglycémiant de l'insuline. La pentamidine peut provoquer une hypoglycémie, qui peut parfois être suivie d'une hyperglycémie.
De plus, sous l'influence de médicaments sympatholytiques tels que les bêta-bloquants, la clonidine, la guanéthidine et la réserpine, les signes et symptômes d'hypoglycémie peuvent être réduits ou absents.
Les bronchodilatateurs et autres produits inhalés peuvent altérer l'absorption de l'insuline humaine inhalée (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales). Il est recommandé de synchroniser la posologie des bronchodilatateurs par rapport à l'administration d'Exubera, de surveiller étroitement les concentrations de glucose dans le sang et d'ajuster la dose, le cas échéant.
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité sur deux ans chez l'animal n'a été réalisée. L'insuline n'était pas mutagène dans le test de mutation inverse bactérienne d'Ames en présence et en l'absence d'activation métabolique.
Chez les rats Sprague-Dawley, une étude de toxicité à doses répétées de 6 mois a été menée avec de la poudre d'inhalation d'insuline à des doses allant jusqu'à 5,8 mg / kg / jour (par rapport à dose initiale de 0,15 mg / kg / jour, la dose élevée chez le rat était de 39 fois ou 8,3 fois la dose clinique, sur la base d'une comparaison de la surface corporelle mg / kg ou mg / m2). Chez les singes Cynomolgus, une étude de toxicité à doses répétées de 6 mois a été menée avec l'insuline inhalée à des doses allant jusqu'à 0,64 mg / kg / jour. Comparée à la dose initiale clinique de 0,15 mg / kg / jour, la dose élevée chez le singe était de 4,3 fois ou 1,4 fois la dose clinique, sur la base d'une comparaison de la surface corporelle en mg / kg ou mg / m2. Il s'agissait de doses maximales tolérées basées sur l'hypoglycémie.
Comparativement aux animaux témoins, aucun effet indésirable lié au traitement n'a été observé chez les espèces sur la fonction pulmonaire, la morphologie macroscopique ou microscopique des voies respiratoires ou les ganglions lymphatiques bronchiques. De même, il n'y a eu aucun effet sur les indices de prolifération cellulaire dans la zone alvéolaire ou bronchiolaire du poumon chez les deux espèces.
L'insuline humaine recombinante étant identique à l'hormone endogène, aucune étude sur la reproduction / fertilité n'a été réalisée chez l'animal.
Grossesse
Effets tératogènes
Catégorie de grossesse C
Aucune étude de reproduction animale n'a été menée avec Exubera. On ne sait pas non plus si Exubera peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou si Exubera peut affecter la capacité de reproduction. Exubera ne doit être administré à une femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue.
Mères allaitantes
De nombreux médicaments, dont l'insuline humaine, sont excrétés dans le lait maternel. Pour cette raison, la prudence s'impose lorsque Exubera est administré à une femme qui allaite. Les patientes diabétiques allaitantes peuvent nécessiter des ajustements de la dose d'Exubera, du plan de repas ou des deux.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l'efficacité à long terme d'Exubera chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales).
Utilisation gériatrique
Dans des études cliniques contrôlées de phase 2/3 (n = 1975), Exubera a été administré à 266 patients âgés de 65 ans et 30 patients âgés de 75 ans. La majorité de ces patients souffraient de diabète de type 2. Le changement de l'HbA1C et le taux d'hypoglycémie ne différait pas selon l'âge.
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Effets indésirables
L'innocuité d'Exubera seul ou en association avec de l'insuline sous-cutanée ou des agents oraux a été évalué chez environ 2 500 patients adultes atteints de diabète de type 1 ou de type 2 qui ont été Exubera. Environ 2000 patients ont été exposés à Exubera pendant plus de 6 mois et plus de 800 patients ont été exposés pendant plus de 2 ans.
Événements indésirables non respiratoires
Les événements indésirables non respiratoires signalés chez ‰ ¥ 1% des patients traités par Exubera en 1977 dans les études cliniques contrôlées de phase 2/3, quelle que soit la causalité, comprennent (mais sans s'y limiter) les éléments suivants:
Métabolique et nutritionnel: hypoglycémie (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS)
Corps dans son ensemble: douleur thoracique
Digestif: bouche sèche
Sens spéciaux: otite moyenne (diabétiques pédiatriques de type 1)
Hypoglycémie
Les taux et l'incidence d'hypoglycémie étaient comparables entre Exubera et l'insuline humaine régulière sous-cutanée chez les patients atteints de diabète de type 1 et de type 2. Chez les patients de type 2 qui n'ont pas été contrôlés de manière adéquate avec un traitement par un seul agent oral, l'ajout de Exubera a été associé à un taux d'hypoglycémie plus élevé que l'ajout d'un deuxième oral agent.
Douleur de poitrine
Une gamme de différents symptômes thoraciques a été signalée comme effet indésirable et a été regroupée sous le terme de douleur thoracique non spécifique. Ces événements se sont produits chez 4,7% des patients traités par Exubera et 3,2% des patients des groupes de comparaison. La majorité (> 90%) de ces événements ont été signalés comme légers ou modérés. Deux patients de l'Exubera et un du groupe de comparaison ont arrêté le traitement en raison de douleurs thoraciques. L'incidence des événements indésirables toutes causes liées à la maladie coronarienne, tels que l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde était comparable dans l'Exubera (0,7% d'angine de poitrine; Infarctus du myocarde à 0,7%) et comparateur (angine de poitrine à 1,3%; 0,7% d'infarctus du myocarde) groupes de traitement.
Bouche sèche
Une sécheresse buccale a été rapportée chez 2,4% des patients traités par Exubera et 0,8% des patients des groupes de comparaison. La quasi-totalité (> 98%) des cas de bouche sèche signalés étaient légers ou modérés. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison de la sécheresse de la bouche.
Événements auriculaires chez les diabétiques pédiatriques
Les diabétiques pédiatriques de type 1 dans les groupes Exubera ont connu des événements indésirables liés à l'oreille plus fréquemment que les diabétiques pédiatriques de type 1 dans les groupes de traitement recevant uniquement de l'insuline sous-cutanée. Ces événements incluaient une otite moyenne (Exubera 6,5%; SC 3,4%), douleur à l'oreille (Exubera 3,9%; SC 1,4%) et les troubles de l'oreille (Exubera 1,3%; SC 0%).
Événements indésirables respiratoires
Le tableau 6 montre l'incidence des événements indésirables respiratoires pour chaque groupe de traitement qui ont été signalés dans ‰ ¥ 1% de tout groupe de traitement dans les études cliniques contrôlées de phase 2 et 3, quelle que soit la causalité.
Tableau 6: Événements indésirables respiratoires signalés dans ‰ ¥ 1% de tout groupe de traitement dans les études cliniques contrôlées de phases 2 et 3, quelle que soit la causalité
| Pourcentage de patients signalant un événement | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Événement indésirable | Diabète de type 1 | Diabète de type 2 | |||
| Exubera N = 698 |
Caroline du Sud N = 705 |
Exubera N = 1279 |
Caroline du Sud N = 488 |
OAs N = 644 |
|
| SC = comparateur d'insuline sous-cutanée; OA = comparateurs d'agents oraux | |||||
| Infection des voies respiratoires | 43.3 | 42.0 | 29.2 | 38.1 | 19.7 |
| Toux augmentée | 29.5 | 8.8 | 21.9 | 10.2 | 3.7 |
| Pharyngite | 18.2 | 16.6 | 9.5 | 9.6 | 5.9 |
| Rhinite | 14.5 | 10.9 | 8.8 | 10.5 | 3.0 |
| Sinusite | 10.3 | 7.4 | 5.4 | 10.0 | 2.3 |
| Trouble respiratoire | 7.4 | 4.1 | 6.1 | 10.2 | 1.7 |
| Dyspnée | 4.4 | 0.9 | 3.6 | 2.5 | 1.4 |
| Crachats augmentés | 3.9 | 1.3 | 2.8 | 1.0 | 0.5 |
| Bronchite | 3.2 | 4.1 | 5.4 | 3.9 | 4.0 |
| Asthme | 1.3 | 1.3 | 2.0 | 2.3 | 0.5 |
| Épistaxis | 1.3 | 0.4 | 1.2 | 0.4 | 0.8 |
| Laryngite | 1.1 | 0.4 | 0.5 | 0.4 | 0.3 |
| Pneumonie | 0.9 | 1.1 | 0.9 | 1.6 | 0.6 |
| Altération de la voix | 0.1 | 0.1 | 1.3 | 0.0 | 0.3 |
La toux
Dans 3 études cliniques, les patients qui ont rempli un questionnaire sur la toux ont signalé que la toux avait tendance à quelques secondes à quelques minutes après l'inhalation d'Exubera, était d'une sévérité principalement légère et était rarement la nature. L'incidence de cette toux a diminué avec l'utilisation continue d'Exubera. Dans les études cliniques contrôlées, 1,2% des patients ont arrêté le traitement par Exubera en raison de la toux.
Dyspnée
Presque toute la dyspnée (> 97%) a été signalée comme légère ou modérée. Un petit nombre de patients traités par Exubera (0,4%) ont arrêté le traitement en raison d'une dyspnée, contre 0,1% des patients traités par comparateur.
Autres événements indésirables respiratoires - Pharyngite, augmentation des expectorations et épistaxis
La majorité de ces événements ont été signalés comme légers ou modérés. Un petit nombre de patients traités par Exubera ont interrompu le traitement en raison d'une pharyngite (0,2%) et d'une augmentation des expectorations (0,1%); aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une épistaxis.
Fonction pulmonaire
L'effet d'Exubera sur le système respiratoire a été évalué chez plus de 3800 patients dans des études cliniques contrôlées de phase 2 et 3 (dans lesquelles 1977 patients ont été traités avec Exubera). Dans les essais cliniques randomisés en ouvert d'une durée allant jusqu'à deux ans, les patients traités par Exubera a démontré une baisse plus importante de la fonction pulmonaire, en particulier le volume expiratoire forcé dans un seconde (FEV1) et la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO), que les patients traités par comparateur. Les différences moyennes des groupes de traitement dans le VEMS1 et DLCO, ont été notées au cours des premières semaines de traitement par Exubera et n'ont pas progressé au cours de la période de traitement de deux ans. Dans un essai clinique contrôlé achevé chez des patients atteints de diabète de type 2 après deux ans de traitement par Exubera, les patients ont montré une résolution de la différence de groupe de traitement en FEV1 six semaines après l'arrêt du traitement. La résolution de l'effet d'Exubera sur la fonction pulmonaire chez les patients atteints de diabète de type 1 n'a pas été étudiée après un traitement à long terme.
Les figures 3 à 6 montrent le FEV moyen1 et DLCO changement par rapport à la ligne de base en fonction du temps par rapport à deux études randomisées en cours sur deux ans en cours chez 580 patients atteints de diabète de type 1 et 620 patients atteints de diabète de type 2.
Figure 3: Changement par rapport au FEV1 de base (L) chez les patients atteints de diabète de type 1 (moyenne +/- écart type)
Figure 4: Changement par rapport à FEV1 de base (L) chez les patients atteints de diabète de type 2 (moyenne +/- écart type)
Après 2 ans de traitement Exubera chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2, la différence entre les groupes de traitement pour le changement moyen par rapport au VEMS de base était d'environ 40 ml, favorisant comparateur.
Figure 5: Variation par rapport à la DLco de base (mL / min / mmHg) chez les patients atteints de diabète de type 1 (moyenne +/- écart type)
Figure 6: Variation par rapport à la DLco de base (mL / min / mmHg) chez les patients atteints de diabète de type 2 (moyenne +/- écart type)
Après 2 ans de traitement par Exubera, la différence entre les groupes de traitement pour le changement moyen par rapport à la DL de baseCO était d'environ 0,5 ml / min / mmHg (diabète de type 1), favorisant le comparateur, et d'environ 0,1 ml / min / mmHg (diabète de type 2), favorisant Exubera.
Au cours des essais cliniques de deux ans, les patients individuels ont connu une baisse notable de la fonction pulmonaire dans les deux groupes de traitement. Une baisse par rapport au VEMS de référence1 de 20% à la dernière observation s'est produite chez 1,5% des patients traités par Exubera et 1,3% des patients traités par comparateur. Une baisse par rapport à la DL de référenceCO de 20% à la dernière observation s'est produite chez 5,1% des patients traités par Exubera et 3,6% des patients traités par comparateur.
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Surdosage
Une hypoglycémie peut survenir à la suite d'un excès d'insuline par rapport à l'apport alimentaire, à la dépense énergétique ou aux deux.
Des épisodes d'hypoglycémie légers à modérés peuvent généralement être traités avec du glucose oral. Des ajustements de la posologie du médicament, des modes de repas ou de l'exercice peuvent être nécessaires.
Les épisodes sévères d'hypoglycémie avec coma, convulsions ou troubles neurologiques peuvent être traités avec du glucagon intramusculaire / sous-cutané ou du glucose intraveineux concentré. Un apport et une observation continus de glucides peuvent être nécessaires car l'hypoglycémie peut réapparaître après une guérison clinique apparente.
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Dosage et administration
Exubera, comme les analogues de l'insuline à action rapide, a un début d'activité d'activité hypoglycémiante plus rapide que l'insuline humaine ordinaire injectée par voie sous-cutanée. Exubera a une durée d'activité hypoglycémiante comparable à l'insuline humaine ordinaire injectée par voie sous-cutanée et plus longue que l'insuline à action rapide. Les doses d'Exubera doivent être administrées immédiatement avant les repas (pas plus de 10 minutes avant chaque repas).
Chez les patients atteints de diabète de type 1, Exubera doit être utilisé dans des régimes comprenant une insuline à action prolongée. Pour les patients atteints de diabète de type 2, Exubera peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des agents oraux ou de l'insuline à action prolongée.
En raison de l'effet d'Exubera sur la fonction pulmonaire, tous les patients doivent faire évaluer leur fonction pulmonaire avant d'initier un traitement par Exubera. Une surveillance périodique de la fonction pulmonaire est recommandée pour les patients traités par Exubera (voir PRÉCAUTIONS, Fonction pulmonaire).
Exubera est destiné à être administré par inhalation et ne doit être administré qu'en utilisant Exubera® Inhalateur. Se référer au Guide des médicaments Exubera pour une description de l'Exubera® Inhalateur et pour obtenir des instructions sur la façon d'utiliser l'inhalateur.
Calcul de la dose initiale d'exubère avant le repas
La posologie initiale d'Exubera doit être individualisée et déterminée en fonction des conseils du médecin en fonction des besoins du patient. Les doses initiales recommandées avant le repas sont basées sur des essais cliniques dans lesquels les patients devaient manger trois repas par jour. Les doses initiales avant le repas peuvent être calculées à l'aide de la formule suivante: [Poids corporel (kg) X 0,05 mg / kg = dose avant le repas (mg)] arrondie au milligramme entier le plus proche (par exemple, 3,7 mg arrondi à 3 mg).
Des directives approximatives pour les doses initiales d'Exubera pré-repas, basées sur le poids corporel du patient, sont indiquées dans le tableau 7:
Tableau 7: Lignes directrices approximatives pour la dose initiale d'exubère avant le repas (en fonction du poids corporel du patient)
| Poids du patient (en kg) |
Poids du patient (en lb) |
Dose initiale par repas | Nombre d'ampoules de 1 mg par dose | Nombre de cloques de 3 mg par dose |
|---|---|---|---|---|
| 30 à 39,9 kg | 66 à 87 lb | 1 mg par repas | 1 | - |
| 40 à 59,9 kg | 88 à 132 lb | 2 mg par repas | 2 | - |
| 60 à 79,9 kg | 133 à 176 lb | 3 mg par repas | - | 1 |
| 80 à 99,9 kg | 177 à 220 lb | 4 mg par repas | 1 | 1 |
| 100 à 119,9 kg | 221 à 264 lb | 5 mg par repas | 2 | 1 |
| 120 à 139,9 kg | 265 à 308 lb | 6 mg par repas | - | 2 |
Une plaquette de 1 mg d'insuline inhalée Exubera équivaut approximativement à 3 UI d'insuline humaine ordinaire injectée par voie sous-cutanée. Une plaquette de 3 mg d'insuline inhalée Exubera équivaut approximativement à 8 UI d'insuline humaine ordinaire injectée par voie sous-cutanée. Le tableau 8 fournit la dose approximative d'UI d'insuline humaine sous-cutanée régulière pour les doses d'insuline inhalée Exubera de 1 mg à 6 mg.
Tableau 8: Dose équivalente approximative en UI d'insuline humaine sous-cutanée régulière pour les doses d'insuline inhalée Exubera allant de 1 mg à 6 mg
| Dose (mg) | Dose d'insuline SC approximative régulière en UI | Nombre d'ampoules Exubera à 1 mg par dose | Nombre de plaquettes Exubera à 3 mg par dose |
|---|---|---|---|
| 1 mg | 3 | 1 | - |
| 2 mg | 6 | 2 | - |
| 3 mg | 8 | - | 1 |
| 4 mg | 11 | 1 | 1 |
| 5 mg | 14 | 2 | 1 |
| 6 mg | 16 | - | 2 |
Les patients doivent combiner des plaquettes thermoformées de 1 mg et de 3 mg afin que le moins de cloques par dose soit pris (par exemple, une dose de 4 mg doit être administrée sous la forme d'une plaquette de 1 mg et d'une plaquette de 3 mg). L'inhalation consécutive de trois plaquettes thermoformées de 1 mg entraîne une exposition à l'insuline significativement plus importante que l'inhalation d'une plaquette thermoformée de 3 mg. Par conséquent, trois doses de 1 mg ne doivent pas être substituées à une dose de 3 mg (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Lorsqu'un patient est stabilisé selon un schéma posologique comprenant des ampoules de 3 mg et des ampoules de 3 mg devenir temporairement indisponible, le patient peut temporairement remplacer deux ampoules de 1 mg par une de 3 mg cloque. La glycémie doit être étroitement surveillée.
Comme pour toutes les insulines, les facteurs supplémentaires à prendre en considération lors de la détermination de la dose initiale d'Exubera comprennent, mais ne sont pas limités au contrôle glycémique actuel du patient, à la réponse antérieure à l'insuline, à la durée du diabète, à l'alimentation et à l'exercice habitudes.
Considérations pour le titrage de la dose
Après le début du traitement par Exubera, comme avec les autres hypoglycémiants, un ajustement de la dose peut être nécessaire en fonction les besoins du patient (par exemple, les concentrations de glucose dans le sang, la taille des repas et la composition nutritive, l'heure de la journée et les événements récents ou prévus exercice). Chaque patient doit être titré à sa posologie optimale en fonction des résultats de la surveillance de la glycémie.
Comme pour toutes les insulines, la durée d'action de Exubera peut varier selon les individus ou à différents moments chez le même individu.
Exubera peut être utilisé pendant une maladie respiratoire intercurrente (par exemple, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, rhinite). Une surveillance étroite des concentrations de glucose dans le sang et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires sur une base individuelle. Les médicaments inhalés (par exemple les bronchodilatateurs) doivent être administrés avant l'administration d'Exubera.
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Comment fournie
Exubera (insuline humaine [origine ADNr]) en poudre pour inhalation est disponible en plaquettes thermoformées de 1 mg et 3 mg. Les blisters sont distribués sur des cartes perforées de six blisters unidoses (PVC / Aluminium). Les deux points forts sont différenciés par l'impression couleur et les marques tactiles qui peuvent être différenciées par le toucher. Les plaquettes thermoformées de 1 mg et les cartes perforées respectives sont imprimées à l'encre verte et les cartes sont marquées d'une barre surélevée. Les plaquettes thermoformées de 3 mg et les cartes perforées respectives sont imprimées à l'encre bleue et les cartes sont marquées de trois barres en relief.
Cinq plaquettes alvéolées sont emballées dans un plateau thermoformé en plastique transparent (PET). Chaque plateau en PET contient également un dessicant et est recouvert d'un couvercle en plastique transparent (PET). Le plateau de cinq plaquettes alvéolées (30 plaquettes thermoformées) est scellé dans un sachet en aluminium laminé avec un dessicant.
Exubera (insuline humaine [origine ADNr]) Inhalation Ampoules en poudre, un Exubera® Inhalateur et remplacement Exubera® Les unités de libération sont nécessaires pour initier un traitement avec Exubera et sont fournies dans le kit Exubera. Un Exubera entièrement assemblé® L'inhalateur se compose de la base de l'inhalateur, d'une chambre et d'un Exubera® Unité de libération. Un inhalateur entièrement assemblé est emballé avec une chambre de remplacement et est disponible dans le kit Exubera et en tant qu'unité distincte. La Chambre est également disponible en tant que composant individuel.
Exubera® Les unités de libération sont emballées individuellement dans un plateau thermoformé scellé. One Exubera® L'unité de libération est incluse dans chaque inhalateur entièrement assemblé. Deux unités de libération supplémentaires sont fournies dans le kit Exubera et dans chaque pack combiné. Les unités de libération Exubera sont également disponibles individuellement.
Voir les tableaux 9 et 10 pour une description de ces configurations.
Tableau 9
| Exubera (insuline humaine [origine ADNr]) en poudre pour inhalation est disponible comme suit: | ||
|---|---|---|
| La description | Contenu | NDC |
| KIT Exubera | 1 Inhalateur Exubera 1 chambre de remplacement 1 mg × 180 ampoules 3 mg × 90 ampoules 2 Exubera® Unités de libération |
0069-0050-85 |
| Pack combiné Exubera 12 | 1 mg × 90 ampoules 3 mg × 90 ampoules 2 Exubera® Unités de libération |
0069-0050-19 |
| Pack combiné Exubera 15 | 1 mg × 180 ampoules 3 mg × 90 ampoules 2 Exubera® Unités de libération |
0069-0050-53 |
| Pack Patient Exubera 1 mg | 90 × 1 mg 2 Exubera® Unités de libération |
0069-0707-37 |
| Pack Patient Exubera 3 mg | 90 × 3 mg 2 Exubera® Unités de libération |
0069-0724-37 |
Tableau 10
| Exubera® L'inhalateur et les composants sont disponibles comme suit: | ||
|---|---|---|
| La description | Contenu | NDC |
| Exubera® Inhalateur et chambre | 1 Exubera® Inhalateur 1 chambre de remplacement |
0069-0054-19 |
| Exubera® Unités de libération | 2 Exubera® Unités de libération | 0069-0097-41 |
| Exubera® Chambre | 1 chambre de remplacement | 0069-0061-19 |
Stockage sous blister
Non utilisé (non ouvert): Conserver à température ambiante contrôlée, 25 ° C (77 ° F); excursions permises à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir USP Controlled Room Temperature]. Ne gèle pas. Ne pas réfrigérer.
En cours d'utilisation: Une fois le suremballage en aluminium ouvert, les plaquettes thermoformées doivent être protégées de l'humidité, conservées à 25 ° C (77 ° F); excursions permises à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir USP Controlled Room Temperature]. Ne gèle pas. Ne pas réfrigérer. Les plaquettes thermoformées doivent être utilisées dans les 3 mois suivant l'ouverture du suremballage en aluminium. Remettez les ampoules dans le suremballage pour les protéger de l'humidité. Des précautions supplémentaires doivent être prises pour éviter les environnements humides, par ex. salle de bain torride après une douche.
Jeter le blister s'il est congelé.
Stockage d'inhalateur
Conserver à température ambiante contrôlée, 25 ° C (77 ° F); excursions permises à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir USP Controlled Room Temperature]. Ne gèle pas. Ne pas réfrigérer.
L'Exubera® L'inhalateur peut être utilisé jusqu'à 1 an à compter de la date de première utilisation.
Remplacement de l'Exubera® Unité de libération
L'Exubera® Unité de libération dans l'Exubera® L'inhalateur doit être changé toutes les 2 semaines.
Tenir hors de portée des enfants
Rx uniquement
LAB-0331-12.0
dernière révision 04/2008
Exubera, insuline humaine [origine ADNr] Information pour les patients (en anglais simple)
Informations détaillées sur les signes, les symptômes, les causes et les traitements du diabète
Les informations contenues dans cette monographie ne sont pas destinées à couvrir toutes les utilisations, directions, précautions, interactions médicamenteuses ou effets indésirables possibles. Ces informations sont généralisées et ne sont pas destinées à un avis médical spécifique. Si vous avez des questions sur les médicaments que vous prenez ou si vous souhaitez plus d'informations, consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière.
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