Provigil: Traitement de l'éveil (Informations de prescription complètes)
Nom de la marque: Provigil
Nom générique: Modafinil
Contenu:
La description
Pharmacologie
Sentiers cliniques
Indications et usage
Contre-indications
Avertissements
Précautions
Effets indésirables
Abus et dépendance aux drogues
Surdosage
Dosage et administration
Comment fournie
Fiche d'information patient Provigil (modafinil) (en anglais simple)
La description
Provigil (modafinil) est un agent favorisant l'éveil pour l'administration orale. Le modafinil est un composé racémique. Le nom chimique du modafinil est 2 - [(diphénylméthyl) sulfinyl] acétamide. La formule moléculaire est C15H15NO2S et le poids moléculaire est 273,35.
La structure chimique est:
Le modafinil est une poudre cristalline blanche à blanc cassé qui est pratiquement insoluble dans l'eau et le cyclohexane. Il est modérément à légèrement soluble dans le méthanol et l'acétone. Les comprimés Provigil contiennent 100 mg ou 200 mg de modafinil et les ingrédients inactifs suivants: lactose, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique, povidone et magnésium stéarate.
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Pharmacologie clinique
Mécanisme d'action et pharmacologie
Le ou les mécanismes précis par lesquels le modafinil favorise l'éveil sont inconnus. Le modafinil a des actions favorisant le réveil similaires aux agents sympathomimétiques comme l'amphétamine et le méthylphénidate, bien que le profil pharmacologique ne soit pas identique à celui des amines sympathomimétiques.
Le modafinil a des interactions faibles à négligeables avec les récepteurs de la noradrénaline, la sérotonine, la dopamine, le GABA, l'adénosine, l'histamine-3, la mélatonine et les benzodiazépines. Le modafinil n'inhibe pas non plus les activités de la MAO-B ou des phosphodiestérases II-V.
L'éveil induit par le modafinil peut être atténué par la prazosine, un antagoniste des récepteurs α-1-adrénergiques; cependant, le modafinil est inactif dans d'autres systèmes de dosage in vitro connus pour être sensibles aux agonistes α-adrénergiques, tels que la préparation du rat deferens de rat.
Le modafinil n'est pas un agoniste des récepteurs de la dopamine à action directe ou indirecte. Cependant, in vitro, le modafinil se lie au transporteur de dopamine et inhibe la recapture de la dopamine. Cette activité a été associée in vivo à une augmentation des niveaux de dopamine extracellulaire dans certaines régions cérébrales des animaux. Chez les souris génétiquement modifiées dépourvues de transporteur de dopamine (DAT), le modafinil manquait d'activité favorisant le réveil, ce qui suggère que cette activité était dépendante du DAT. Cependant, les effets favorisant le réveil du modafinil, contrairement à ceux de l'amphétamine, n'ont pas été antagonisés par l'halopéridol, un antagoniste des récepteurs de la dopamine chez le rat. De plus, l'alpha-méthyl-p-tyrosine, un inhibiteur de la synthèse de la dopamine, bloque l'action de l'amphétamine, mais ne bloque pas l'activité locomotrice induite par le modafinil.
Chez le chat, des doses égales de méthylphénidate et d'amphétamine favorisant l'éveil ont augmenté l'activation neuronale dans tout le cerveau. Le modafinil à une dose équivalente favorisant l'éveil a augmenté de manière sélective et bien visible l'activation neuronale dans des régions plus discrètes du cerveau. La relation de cette découverte chez le chat avec les effets du modafinil chez l'homme est inconnue.
En plus de ses effets favorisant le réveil et de sa capacité à augmenter l'activité locomotrice chez les animaux, le modafinil produit effets psychoactifs et euphoriques, altérations de l'humeur, de la perception, de la pensée et des sentiments typiques des autres stimulants du SNC chez l'homme. Le modafinil a des propriétés renforçantes, comme en témoigne son auto-administration chez des singes préalablement formés à l'auto-administration de cocaïne. Le modafinil a également été partiellement distingué comme un stimulant.
Les énantiomères optiques du modafinil ont des actions pharmacologiques similaires chez les animaux. Deux métabolites majeurs du modafinil, l'acide modafinil et le modafinil sulfone, ne semblent pas contribuer aux propriétés activatrices du SNC du modafinil.
Pharmacocinétique
Le modafinil est un composé racémique, dont les énantiomères ont des pharmacocinétiques différentes (par exemple, la demi-vie de l'isomère L est environ trois fois celle de l'isomère d chez l'homme adulte). Les énantiomères ne s'interconvertissent pas. À l'état d'équilibre, l'exposition totale à l'isomère l est environ trois fois supérieure à celle de l'isomère d. La concentration minimale (Cminutes) de modafinil circulant après administration une fois par jour consiste en 90% d'isomère l et 10% d'isomère d. La demi-vie d'élimination efficace du modafinil après plusieurs doses est d'environ 15 heures. Les énantiomères du modafinil présentent une cinétique linéaire lors de doses multiples de 200 à 600 mg / jour une fois par jour chez des volontaires sains. Les états d'équilibre apparents du modafinil total et du l - (-) - modafinil sont atteints après 2 à 4 jours d'administration.
Absorption
L'absorption des comprimés Provigil est rapide, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant au bout de 2 à 4 heures. La biodisponibilité des comprimés Provigil est approximativement égale à celle d'une suspension aqueuse. La biodisponibilité orale absolue n'a pas été déterminée en raison de l'insolubilité aqueuse (<1 mg / ml) de modafinil, ce qui a empêché l'administration intraveineuse. La nourriture n'a aucun effet sur la biodisponibilité globale de Provigil; cependant, son absorption (tmax) peut être retardé d'environ une heure s'il est pris avec de la nourriture.
Distribution
Le modafinil est bien distribué dans les tissus corporels avec un volume de distribution apparent (~ 0,9 L / kg) supérieur au volume d'eau corporelle totale (0,6 L / kg). Dans le plasma humain, in vitro, le modafinil est modérément lié aux protéines plasmatiques (~ 60%, principalement à l'albumine). Aux concentrations sériques obtenues à l'état d'équilibre après des doses de 200 mg / jour, le modafinil ne présente aucun déplacement de la liaison protéique de la warfarine, du diazépam ou du propranolol. Même à des concentrations beaucoup plus importantes (1000 µM; > 25 fois le Cmax de 40 µM à l'état d'équilibre à 400 mg / jour), le modafinil n'a aucun effet sur la liaison de la warfarine. L'acide de modafinil à des concentrations> 500 µM diminue l'étendue de la liaison de la warfarine, mais ces concentrations sont> 35 fois celles atteintes en thérapeutique.
Métabolisme et élimination
La principale voie d'élimination est le métabolisme (~ 90%), principalement par le foie, avec élimination rénale ultérieure des métabolites. L'alcalinisation de l'urine n'a aucun effet sur l'élimination du modafinil.
Le métabolisme se produit par désamidation hydrolytique, S-oxydation, hydroxylation des noyaux aromatiques et conjugaison des glucuronides. Moins de 10% d'une dose administrée est excrétée sous forme de composé d'origine. Dans une étude clinique utilisant du modafinil radiomarqué, un total de 81% de la radioactivité administrée a été récupérée dans les 11 jours suivant l'administration, principalement dans les urines (80% contre 1,0% dans les fèces). La plus grande fraction du médicament dans l'urine était l'acide modafinil, mais au moins six autres métabolites étaient présents à des concentrations plus faibles. Seuls deux métabolites atteignent des concentrations appréciables dans le plasma, à savoir l'acide modafinil et le modafinil sulfone. Dans les modèles précliniques, l'acide modafinil, le modafinil sulfone, l'acide 2 - [(diphénylméthyl) sulfonyl] acétique et le 4-hydroxy modafinil, étaient inactifs ou ne semblaient pas médier les effets d'excitation du modafinil.
Chez l'adulte, une diminution des concentrations résiduelles de modafinil a parfois été observée après plusieurs semaines d'administration, ce qui suggère auto-induction, mais l'ampleur des diminutions et l'incohérence de leur occurrence suggèrent que leur signification clinique est minime. Une accumulation importante de modafinil sulfone a été observée après plusieurs doses en raison de sa longue demi-vie d'élimination de 40 heures. L'induction d'enzymes métabolisantes, plus important encore le cytochrome P-450 (CYP) 3A4, a également été observée in vitro après incubation de cultures primaires d'hépatocytes humains avec du modafinil et in vivo après administration prolongée de modafinil à 400 mg / jour. (Pour plus de détails sur les effets du modafinil sur les activités enzymatiques du CYP, voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses.)
Interactions médicament-médicament:
D'après des données in vitro, le modafinil est métabolisé partiellement par la sous-famille d'isoformes 3A du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4). De plus, le modafinil a le potentiel d'inhiber le CYP2C19, de supprimer le CYP2C9 et d'induire le CYP3A4, le CYP2B6 et le CYP1A2. Comme le modafinil et le modafinil sulfone sont des inhibiteurs réversibles de l'enzyme métabolisant le médicament CYP2C19, la co-administration de modafinil avec des médicaments tels que le diazépam, la phénytoïne et le propranolol, qui sont en grande partie éliminés par cette voie, peuvent augmenter les niveaux de circulation de ces composés. De plus, chez les individus déficients en enzyme CYP2D6 (c'est-à-dire 7 à 10% de la population caucasienne; similaires ou inférieurs dans d'autres populations), les niveaux de substrats du CYP2D6 tels que les antidépresseurs tricycliques et la sérotonine sélective Les inhibiteurs de recapture, qui ont des voies d'élimination auxiliaires par le CYP2C19, peuvent être augmentés par la co-administration de modafinil. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires pour les patients traités avec ces médicaments et des médicaments similaires (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses). Une étude in vitro a démontré que l'armodafinil (l'un des énantiomères du modafinil) est un substrat de la glycoprotéine P.
L'administration concomitante de modafinil avec d'autres médicaments actifs sur le SNC comme le méthylphénidate et la dextroamphétamine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de l'un ou l'autre médicament.
L'administration chronique de modafinil à 400 mg a permis de diminuer l'exposition systémique à deux CYP3A4 substrats, l'éthinylestradiol et le triazolam, après administration orale suggérant que le CYP3A4 avait été induit. L'administration chronique de modafinil peut augmenter l'élimination des substrats du CYP3A4. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires pour les patients traités avec ces médicaments et des médicaments similaires (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).
Une suppression apparentée à la concentration de l'activité du CYP2C9 a été observée dans les hépatocytes humains après exposition au modafinil in vitro suggérant qu'il existe un potentiel d'interaction métabolique entre le modafinil et les substrats de cette enzyme (par exemple, la S-warfarine, phénytoïne). Cependant, dans une étude d'interaction chez des volontaires sains, le traitement chronique au modafinil n'a pas montré d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la warfarine par rapport au placebo. (Voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses, Autres médicaments, Warfarine).
Populations spéciales
Effet de genre:
La pharmacocinétique du modafinil n'est pas affectée par le sexe.
Effet de l'âge:
Une légère diminution (~ 20%) de la clairance orale (CL / F) du modafinil a été observée dans une étude à dose unique à 200 mg sur 12 sujets avec un âge moyen de 63 ans (extrêmes 53 - 72 ans), mais le changement a été considéré comme non susceptible d'être cliniquement important. Dans une étude à doses multiples (300 mg / jour) chez 12 patients avec un âge moyen de 82 ans (intervalle de 67 à 87 ans), la moyenne les niveaux de modafinil dans le plasma étaient environ deux fois plus élevés que ceux historiquement sujets. En raison des effets potentiels des multiples médicaments concomitants avec lesquels la plupart des patients étaient traités, la différence apparente de pharmacocinétique du modafinil peut ne pas être attribuable uniquement aux effets vieillissement. Cependant, les résultats suggèrent que la clairance du modafinil peut être réduite chez les personnes âgées (voir Dosage et administration).
Effet de course:
L'influence de la race sur la pharmacocinétique du modafinil n'a pas été étudiée.
Insuffisance rénale:
Dans une étude à dose unique de 200 mg de modafinil, une insuffisance rénale chronique sévère (clairance de la créatinine - 20 ml / min) n'a pas influencer de façon significative la pharmacocinétique du modafinil, mais l'exposition à l'acide modafinil (un métabolite inactif) a augmenté 9 fois (Voir PRÉCAUTIONS).
Insuffisance hépatique:
La pharmacocinétique et le métabolisme ont été examinés chez des patients atteints de cirrhose du foie (6 hommes et 3 femmes). Trois patients avaient une cirrhose de stade B ou B + (selon les critères de l'enfant) et 6 patients avaient une cirrhose de stade C ou C +. Cliniquement, 8 des 9 patients étaient ictériques et tous avaient une ascite. Chez ces patients, la clairance orale du modafinil a été réduite d'environ 60% et la concentration à l'état d'équilibre a été doublée par rapport aux patients normaux. La dose de Provigil doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir PRÉCAUTIONS et Dosage et administration).
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Sentiers cliniques
L'efficacité de Provigil pour réduire la somnolence excessive a été établie dans le sommeil suivant troubles: narcolepsie, syndrome d'apnée / hypopnée obstructive du sommeil (SAHOS) et trouble du sommeil par travail posté (SWSD).
Narcolepsie
L'efficacité de Provigil dans la réduction de la somnolence excessive (ES) associée à la narcolepsie a été établie en deux semaines américaines de 9 semaines, études multicentriques, contrôlées contre placebo, à double insu (200 mg par jour et 400 mg par jour) en groupes parallèles, en double aveugle, de patients Critères de la CIM-9 et de l'American Sleep Disorders Association pour la narcolepsie (qui sont également conformes à l'American Psychiatric Association Critères DSM-IV). Ces critères comprennent 1) des siestes récurrentes pendant la journée ou des interruptions de sommeil qui se produisent presque quotidiennement pendant au moins trois mois, plus perte soudaine bilatérale du tonus musculaire postural associée à une émotion intense (cataplexie) ou 2) une plainte de somnolence excessive ou faiblesse musculaire soudaine avec caractéristiques associées: paralysie du sommeil, hallucinations hypnagogiques, comportements automatiques, sommeil majeur perturbé épisode; et une polysomnographie démontrant l'un des éléments suivants: latence du sommeil inférieure à 10 minutes ou latence du sommeil à mouvements oculaires rapides (REM) inférieure à 20 minutes. De plus, pour entrer dans ces études, tous les patients devaient avoir une somnolence diurne excessive documentée objectivement, un sommeil multiple Test de latence (MSLT) avec deux ou plusieurs périodes REM de début de sommeil et l'absence de tout autre médical actif ou psychiatrique cliniquement significatif désordre. Le MSLT, une évaluation polysomnographique objective de jour de la capacité du patient à s'endormir dans un environnement non stimulant environnement, mesure la latence (en minutes) avant le début du sommeil en moyenne sur 4 séances de test à 2 heures d'intervalle après la nuit polysomnographie. Pour chaque session de test, on a dit au sujet de mentir tranquillement et d'essayer de dormir. Chaque session de test a été interrompue après 20 minutes en l'absence de sommeil ou 15 minutes après le début du sommeil.
Dans les deux études, les principales mesures de l'efficacité étaient 1) la latence du sommeil, telle qu'évaluée par le test de maintien de l'éveil (MWT) et 2) le changement de l'état général de la maladie du patient, tel que mesuré par l'impression clinique globale du changement (CGI-C). Pour un essai réussi, les deux mesures devaient montrer une amélioration significative.
Le MWT mesure la latence (en minutes) du début du sommeil en moyenne sur 4 séances de test à 2 heures d'intervalle après la polysomnographie nocturne. Pour chaque session de test, le sujet a été invité à essayer de rester éveillé sans utiliser de mesures extraordinaires. Chaque session de test a été interrompue après 20 minutes en l'absence de sommeil ou 10 minutes après le début du sommeil. Le CGI-C est une échelle à 7 points, centrée sur aucun changement, et allant de très pire à très amélioré. Les patients ont été évalués par des évaluateurs qui n'avaient accès à aucune donnée sur les patients autre qu'une mesure de leur gravité initiale. Les évaluateurs n'ont reçu aucune indication précise sur les critères à appliquer lors de l'évaluation des patients.
D'autres évaluations de l'effet comprenaient le test de latence du sommeil multiple (MSLT), l'échelle de somnolence d'Epworth (ESS); une série de questions conçues pour évaluer le degré de somnolence dans les situations de tous les jours) le Steer Clear Performance Test (SCPT; une évaluation informatisée de la capacité d'un patient à éviter de heurter des obstacles dans une situation de conduite simulée), une polysomnographie nocturne standard et le journal de sommeil quotidien du patient. Les patients ont également été évalués à l'aide de l'échelle Quality of Life in Narcolepsy (QOLIN), qui contient le questionnaire de santé SF-36 validé.
Les deux études ont démontré une amélioration des mesures objectives et subjectives de la somnolence diurne excessive pour les doses de 200 mg et 400 mg par rapport au placebo. Les patients traités avec l'une ou l'autre dose de Provigil ont montré une capacité statistiquement significativement améliorée de rester éveillé au MWT (toutes les valeurs de p <0,001) à semaines 3, 6, 9 et visite finale par rapport au placebo et une amélioration globale statistiquement significativement plus élevée, telle que évaluée sur l'échelle CGI-C (toutes les valeurs de p <0.05).
Les latences de sommeil moyennes (en minutes) sur le MWT au départ pour les 2 essais contrôlés sont présentées dans le tableau 1 ci-dessous, ainsi que la variation moyenne par rapport au départ sur le MWT lors de la visite finale.
Les pourcentages de patients qui ont montré un quelconque degré d'amélioration sur le CGI-C dans les deux essais cliniques sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous.
Des améliorations similaires, statistiquement significatives, liées au traitement ont été observées pour d’autres mesures de narcolepsie, y compris un niveau de somnolence diurne évalué par le patient sur l'ESS (p <0,001 pour chaque dose par rapport à placebo).
Le sommeil nocturne mesuré par polysomnographie n'a pas été affecté par l'utilisation de Provigil.
Syndrome d'apnée / hypopnée obstructive du sommeil (SAHOS)
L'efficacité de Provigil pour réduire la somnolence excessive associée au SAHOS a été établie dans deux essais cliniques. Dans les deux études, des patients ont été recrutés qui répondaient à la Classification internationale des troubles du sommeil (ICSD) pour les SAHOS (qui sont également conformes à l'American Psychiatric Association DSM-IV Critères). Ces critères comprennent: 1) une somnolence excessive ou une insomnie, ainsi que des épisodes fréquents de respiration pendant le sommeil et caractéristiques associées telles que ronflements bruyants, maux de tête le matin et bouche sèche éveil; ou 2) somnolence excessive ou insomnie et polysomnographie montrant l'une des situations suivantes: plus de cinq apnées obstructives, chacune d'une durée supérieure à 10 secondes, par heure sommeil et un ou plusieurs des symptômes suivants: réveils fréquents du sommeil associés aux apnées, bradytachycardie et désaturation artérielle en oxygène en association avec apnées. De plus, pour entrer dans ces études, tous les patients devaient avoir une somnolence excessive comme démontré par un score de 10 ¥ sur l'échelle de somnolence d'Epworth, malgré un traitement avec une pression positive continue (CPAP). Des preuves que la PPC était efficace pour réduire les épisodes d'apnée / hypopnée étaient nécessaires, ainsi qu'une documentation sur l'utilisation de la PPC.
Dans la première étude, un essai multicentrique de 12 semaines contrôlé contre placebo, un total de 327 patients ont été randomisés pour recevoir Provigil 200 mg / jour, Provigil 400 mg / jour ou un placebo correspondant. La majorité des patients (80%) étaient entièrement conformes à la CPAP, définie comme une utilisation de la CPAP> 4 heures / nuit pendant> 70% des nuits. Les autres étaient partiellement conformes à la CPAP, définis comme une utilisation de 30% des nuits par la CPAP. L'utilisation de CPAP s'est poursuivie tout au long de l'étude. Les principales mesures d'efficacité étaient 1) la latence du sommeil, telle qu'évaluée par le test de maintien de l'éveil (MWT) et 2) la changement dans l'état général de la maladie du patient, tel que mesuré par l'impression clinique globale du changement (CGI-C) à la semaine 12 ou à la dernière visite. (Voir Sentiers cliniques, Narcolepsie section ci-dessus pour une description de ces tests.)
Les patients traités par Provigil ont montré une amélioration statistiquement significative de la capacité de rester éveillé par rapport aux patients sous placebo tel que mesuré par le MWT (p <0,001) au point final [Tableau 1]. Les patients traités par Provigil ont également montré une amélioration statistiquement significative de l'état clinique tel que évalué par l'échelle CGI-C (p <0,001) [Tableau 2]. Les deux doses de Provigil ont fonctionné de manière similaire.
Dans la deuxième étude, un essai multicentrique contrôlé par placebo de 4 semaines, 157 patients ont été randomisés pour recevoir Provigil 400 mg / jour ou un placebo. La documentation de l'utilisation régulière de CPAP (au moins 4 heures / nuit sur 70% des nuits) était requise pour tous les patients. Le principal critère de jugement était le changement par rapport à la ligne de base de l'ESS à la semaine 4 ou à la dernière visite. Les scores ESS de base pour les groupes Provigil et placebo étaient respectivement de 14,2 et 14,4. À la semaine 4, l'ESS a été réduit de 4,6 dans le groupe Provigil et de 2,0 dans le groupe placebo, une différence statistiquement significative (p <0,0001).
Le sommeil nocturne mesuré par polysomnographie n'a pas été affecté par l'utilisation de Provigil.
Trouble du sommeil au travail posté (SWSD)
L'efficacité de Provigil pour la somnolence excessive associée au SWSD a été démontrée dans un essai clinique contrôlé par placebo de 12 semaines. Au total, 209 patients atteints de SWSD chronique ont été randomisés pour recevoir Provigil 200 mg / jour ou un placebo. Tous les patients répondaient aux critères de la Classification internationale des troubles du sommeil (ICSD-10) pour les SWSD chroniques (qui sont conforme aux critères DSM-IV de l'American Psychiatric Association pour le trouble du sommeil du rythme circadien: travail posté Type). Ces critères comprennent 1) soit: a) une plainte principale de somnolence excessive ou d'insomnie qui est temporairement associée à une période de travail (généralement le travail de nuit) qui se produit pendant la phase de sommeil habituelle, ou b) la polysomnographie et le MSLT démontre la perte d'un schéma veille-sommeil normal (c.-à-d. perturbation chronobiologique rythmicité); et 2) aucun autre trouble médical ou mental ne explique les symptômes, et 3) les symptômes ne répondent pas aux critères pour tout autre trouble du sommeil entraînant une insomnie ou une somnolence excessive (par exemple, changement de fuseau horaire [décalage horaire] syndrome).
Il convient de noter que tous les patients présentant une plainte de somnolence qui sont également engagés dans un travail posté répondent aux critères de diagnostic de la SWSD. Dans l'essai clinique, seuls les patients présentant des symptômes pendant au moins 3 mois ont été inscrits.
Les patients inscrits devaient également travailler au moins 5 quarts de nuit par mois, avoir une somnolence excessive au l'heure de leurs quarts de nuit (score MSLT <6 minutes), et ont une insomnie diurne documentée par un polysomnogramme diurne (PSG).
Les principales mesures de l'efficacité étaient 1) la latence du sommeil, telle qu'évaluée par le test de latence du sommeil multiple (MSLT) effectué pendant un quart de nuit simulé à la semaine 12 ou la visite finale et 2) le changement de l'état général de la maladie du patient, tel que mesuré par l'impression clinique globale du changement (CGI-C) à la semaine 12 ou à la dernière visite. Les patients traités par Provigil ont montré une prolongation statistiquement significative du délai de sommeil par rapport aux patients sous placebo, telle que mesurée par le MSLT nocturne [Tableau 1] (p <0,05). Une amélioration du CGI-C a également été observée comme statistiquement significative (p <0,001). (Voir Sentiers cliniques, Narcolepsie section ci-dessus pour une description de ces tests.)
Le sommeil diurne mesuré par polysomnographie n'a pas été affecté par l'utilisation de Provigil.
Presse-papiers HTML
| Désordre | Mesure | Provigil 200 mg * |
Provigil 400 mg * |
Placebo | |||
| * Significativement différent du placebo pour tous les essais (p <0,01 pour tous les essais sauf SWSD, qui était p <0,05) | |||||||
| Référence | Changement de Baseline |
Référence | Changement de Baseline |
Référence | Changer de Référence |
||
| Narcolepsie I | MWT | 5.8 | 2.3 | 6.6 | 2.3 | 5.8 | -0.7 |
| Narcolepsie II | MWT | 6.1 | 2.2 | 5.9 | 2.0 | 6.0 | -0.7 |
| OSAHS | MWT | 13.1 | 1.6 | 13.6 | 1.5 | 13.8 | -1.1 |
| SWSD | MSLT | 2.1 | 1.7 | - | - | 2.0 | 0.3 |
| Désordre | Provigil 200 mg * |
Provigil 400 mg * |
Placebo |
| * Significativement différent du placebo pour tous les essais (p <0,01) | |||
| Narcolepsie I | 64% | 72% | 37% |
| Narcolepsie II | 58% | 60% | 38% |
| OSAHS | 61% | 68% | 37% |
| SWSD | 74% | - | 36% |
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Indications et usage
Provigil est indiqué pour améliorer l'éveil chez les patients adultes souffrant d'une somnolence excessive associée à la narcolepsie, à l'apnée obstructive du sommeil / au syndrome d'hypopnée et aux troubles du sommeil au travail posté.
Dans le SAHOS, Provigil est indiqué en complément des traitements standard pour l'obstruction sous-jacente. Si la pression positive continue (CPAP) est le traitement de choix pour un patient, un effort maximal pour traiter avec CPAP pendant une période de temps adéquate doit être fait avant d'initier Provigil. Si Provigil est utilisé en complément du CPAP, l'encouragement et l'évaluation périodique de la conformité au CPAP sont nécessaires.
Dans tous les cas, une attention particulière au diagnostic et au traitement des troubles du sommeil sous-jacents est de la plus haute importance. Les prescripteurs doivent savoir que certains patients peuvent avoir plus d'un trouble du sommeil contribuant à leur somnolence excessive.
L'efficacité du modafinil en utilisation à long terme (plus de 9 semaines dans les essais cliniques sur la narcolepsie et 12 semaines dans les essais cliniques OSAHS et SWSD) n'a pas été systématiquement évalué dans le groupe essais. Le médecin qui choisit de prescrire Provigil pendant une période prolongée chez les patients atteints de narcolepsie, de SAHOS ou de SWSD devrait réévaluer périodiquement l'utilité à long terme pour le patient individuel.
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Contre-indications
Provigil est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au modafinil, à l'armodafinil ou à ses ingrédients inactifs.
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Avertissements
Éruption cutanée grave, y compris le syndrome de Stevens-Johnson
Une éruption cutanée grave nécessitant une hospitalisation et l'arrêt du traitement a été rapportée chez des adultes et des enfants en association avec l'utilisation de modafinil.
Le modafinil n'est pas approuvé pour une utilisation chez les patients pédiatriques pour toute indication.
Dans les essais cliniques sur le modafinil, l'incidence des éruptions cutanées entraînant l'arrêt du traitement était d'environ 0,8% (13 pour 1 585) chez les patients pédiatriques (âge <17 ans); ces éruptions cutanées comprenaient 1 cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) possible et 1 cas de réaction d'hypersensibilité multi-organes apparente. Plusieurs des cas étaient associés à de la fièvre et à d'autres anomalies (par exemple, vomissements, leucopénie). Le délai médian d'éruption cutanée ayant entraîné l'arrêt du traitement était de 13 jours. Aucun cas de ce type n'a été observé chez 380 patients pédiatriques ayant reçu un placebo. Aucune éruption cutanée grave n'a été signalée dans les essais cliniques chez l'adulte (0 pour 4 264) de modafinil.
Cas rares d'éruptions cutanées graves ou mettant la vie en danger, y compris SJS, nécrolyse épidermique toxique (RTE) et éruption cutanée médicamenteuse avec Une éosinophilie et des symptômes systémiques (DRESS) ont été signalés chez des adultes et des enfants dans le monde entier après la commercialisation. expérience. Le taux de déclaration des RTE et des SSJ associés à l'utilisation du modafinil, qui est généralement considéré comme une sous-estimation en raison de la sous-déclaration, dépasse le taux d'incidence de base. Les estimations du taux d'incidence de base de ces réactions cutanées graves dans la population générale varient entre 1 et 2 cas par million de personnes-années.
Il n'y a aucun facteur connu pour prédire le risque d'apparition ou la gravité des éruptions cutanées associées au modafinil. Presque tous les cas d'éruptions cutanées graves associées au modafinil sont survenus dans les 1 à 5 semaines suivant le début du traitement. Cependant, des cas isolés ont été signalés après un traitement prolongé (par exemple, 3 mois). En conséquence, la durée du traitement ne peut pas être invoquée comme un moyen de prédire le risque potentiel annoncé par la première apparition d'une éruption cutanée.
Bien que des éruptions cutanées bénignes se produisent également avec le modafinil, il n'est pas possible de prédire de manière fiable quelles éruptions se révéleront graves. En conséquence, le modafinil doit normalement être arrêté dès le premier signe d'éruption cutanée, sauf si l'éruption n'est clairement pas liée au médicament. L'arrêt du traitement peut ne pas empêcher une éruption cutanée de mettre la vie en danger ou de devenir définitivement invalidante ou défigurante.
Angio-œdème et réactions anaphylactoïdes
Un cas grave d'œdème de Quincke et un cas d'hypersensibilité (avec éruption cutanée, dysphagie et bronchospasme) ont été observé chez 1 595 patients traités par l'armodafinil, l'énantiomère R du modafinil (qui est le mélange). Aucun cas de ce type n'a été observé dans les essais cliniques sur le modafinil. Cependant, un œdème de Quincke a été rapporté dans l'expérience post-commercialisation avec le modafinil. Il faut conseiller aux patients d'arrêter le traitement et de signaler immédiatement à leur médecin tout signe ou symptômes suggérant un œdème de Quincke ou une anaphylaxie (par exemple, gonflement du visage, des yeux, des lèvres, de la langue ou larynx; difficulté à avaler ou à respirer; enrouement).
Réactions d'hypersensibilité multi-organes
Les réactions d'hypersensibilité multi-organes, y compris au moins un décès dans l'expérience post-commercialisation, ont survenue dans une association temporelle étroite (délai médian de détection de 13 jours: plage de 4 à 33) au début de modafinil.
Bien qu'il y ait eu un nombre limité de rapports, des réactions d'hypersensibilité multi-organes peuvent entraîner une hospitalisation ou mettre la vie en danger. Il n'y a aucun facteur connu pour prédire le risque d'apparition ou la gravité des réactions d'hypersensibilité multi-organes associées au modafinil. Les signes et symptômes de ce trouble étaient divers; cependant, les patients présentaient généralement, mais pas exclusivement, de la fièvre et des éruptions cutanées associées à une autre atteinte du système organique. Les autres manifestations associées comprenaient la myocardite, l'hépatite, les anomalies des tests de la fonction hépatique, anomalies hématologiques (par exemple, éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie), prurit et asthénie. Parce que l'hypersensibilité multi-organes est variable dans son expression, d'autres symptômes et signes du système organique, non mentionnés ici, peuvent survenir.
Si une réaction d'hypersensibilité multi-organes est suspectée, Provigil doit être arrêté. Bien qu'il n'y ait aucun rapport de cas indiquant une sensibilité croisée avec d'autres médicaments qui produisent ce syndrome, l'expérience avec des médicaments associés à une hypersensibilité multi-organes indiquerait qu'il s'agit d'un possibilité.
Somnolence persistante
Les patients présentant une somnolence anormale qui prennent Provigil doivent être informés que leur niveau d'éveil peut ne pas revenir à la normale. Les patients souffrant de somnolence excessive, y compris ceux qui prennent Provigil, doivent être fréquemment réévalués pour degré de somnolence et, le cas échéant, conseillé d'éviter la conduite automobile ou toute autre activité potentiellement dangereuse. Les prescripteurs doivent également être conscients que les patients peuvent ne pas reconnaître la somnolence ou la somnolence avant d'être directement interrogés sur la somnolence ou la somnolence lors d'activités spécifiques.
Symptômes psychiatriques
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par le modafinil. Les événements indésirables post-commercialisation associés à l'utilisation du modafinil ont inclus la manie, les délires, les hallucinations, les idées suicidaires et l'agression, certains entraînant une hospitalisation. De nombreux patients, mais pas tous, avaient des antécédents psychiatriques. Un volontaire masculin en bonne santé a développé des idées de référence, des délires paranoïdes et des hallucinations auditives en association avec de multiples doses quotidiennes de 600 mg de modafinil et une privation de sommeil. Il n'y avait aucun signe de psychose 36 heures après l'arrêt du médicament.
Dans la base de données des essais contrôlés sur le modafinil chez l'adulte, les symptômes psychiatriques entraînant l'arrêt du traitement (à une fréquence> 0,3%) et rapportés plus souvent chez les patients traités par le modafinil par rapport à ceux traités par placebo étaient l'anxiété (1%), la nervosité (1%), l'insomnie (<1%), la confusion (<1%), l'agitation (<1%) et la dépression (<1%). Il faut être prudent lorsque Provigil est administré à des patients ayant des antécédents de psychose, de dépression ou de manie. Il convient de tenir compte de l'émergence ou de l'aggravation possible de symptômes psychiatriques chez les patients traités par Provigil. Si des symptômes psychiatriques se développent en association avec l'administration de Provigil, envisagez d'arrêter Provigil.
Haut
Précautions
Diagnostic des troubles du sommeil
Provigil ne doit être utilisé que chez les patients qui ont subi une évaluation complète de leur somnolence excessive et chez le diagnostic de narcolepsie, SAHOS et / ou SWSD a été établi conformément aux critères de diagnostic ICSD ou DSM (voir Sentiers cliniques). Une telle évaluation consiste généralement en un historique complet et un examen physique, et elle peut être complétée par des tests en laboratoire. Certains patients peuvent avoir plus d'un trouble du sommeil contribuant à leur somnolence excessive (par exemple, OSAHS et SWSD coïncident chez le même patient).
Général
Bien qu'il n'ait pas été démontré que le modafinil entraîne une altération fonctionnelle, tout médicament affectant le SNC peut altérer le jugement, la réflexion ou la motricité. Les patients doivent être avertis de l'utilisation d'une automobile ou d'autres machines dangereuses jusqu'à ce raisonnablement certain que la thérapie Provigil n'affectera pas négativement leur capacité à Activités.
Utilisation de CPAP chez les patients atteints de SAHOS
Dans le SAHOS, Provigil est indiqué en complément des traitements standard pour l'obstruction sous-jacente. Si la pression positive continue (CPAP) est le traitement de choix pour un patient, un effort maximal pour traiter avec CPAP pendant une période de temps adéquate doit être fait avant d'initier Provigil. Si Provigil est utilisé en complément du CPAP, l'encouragement et l'évaluation périodique de la conformité au CPAP sont nécessaires.
Système cardiovasculaire
Le modafinil n'a pas été évalué chez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable, et ces patients doivent être traités avec prudence.
Dans les études cliniques de Provigil, signes et symptômes, y compris douleurs thoraciques, palpitations, dyspnée et ischémie transitoire Des modifications des ondes T sur l'ECG ont été observées chez trois sujets en association avec un prolapsus valvulaire mitral ou un ventricule gauche hypertrophie. Il est recommandé de ne pas utiliser les comprimés Provigil chez les patients ayant des antécédents d'hypertrophie ventriculaire gauche ou les patients atteints de prolapsus valvulaire mitral qui ont éprouvé le syndrome de prolapsus valvulaire mitral lorsqu'ils recevaient auparavant un SNC stimulants. Ces signes peuvent inclure, mais sans s'y limiter, des changements d'ECG ischémiques, des douleurs thoraciques ou une arythmie. En cas d'apparition d'un nouveau de ces symptômes, envisager une évaluation cardiaque.
La surveillance de la pression artérielle dans des essais contrôlés à court terme (<3 mois) n'a montré aucun effet cliniquement significatif changements dans la pression artérielle systolique et diastolique moyenne chez les patients recevant Provigil par rapport à placebo. Cependant, une analyse rétrospective de l'utilisation des médicaments antihypertenseurs dans ces études a montré qu'une plus grande proportion de les patients sous Provigil ont nécessité une utilisation nouvelle ou accrue de médicaments antihypertenseurs (2,4%) par rapport aux patients sous placebo (0,7%). L'utilisation différentielle était légèrement plus importante lorsque seules les études sur le SAHOS étaient incluses, 3,4% des patients Provigil et 1,1% des patients sous placebo nécessitant de telles modifications dans l'utilisation des antihypertenseurs des médicaments. Une surveillance accrue de la pression artérielle peut être appropriée chez les patients sous Provigil.
Patients utilisant des contraceptifs stéroïdiens
L'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être réduite lorsqu'ils sont utilisés avec les comprimés Provigil et pendant un mois après l'arrêt du traitement (voir Précautions, Interactions médicamenteuses). Des méthodes de contraception alternatives ou concomitantes sont recommandées pour les patientes traitées par Provigil et pendant un mois après l'arrêt de Provigil.
Patients utilisant de la cyclosporine
Les taux sanguins de cyclosporine peuvent être réduits lorsqu'ils sont utilisés avec Provigil (voir Précautions, Interactions médicamenteuses). La surveillance des concentrations de cyclosporine en circulation et un ajustement approprié de la posologie de la cyclosporine doivent être envisagés lorsque ces médicaments sont utilisés en concomitance.
Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, avec ou sans cirrhose (voir Pharmacologie clinique), Provigil doit être administré à une dose réduite (voir Dosage et administration).
Patients atteints d'insuffisance rénale sévère
Les informations sont insuffisantes pour déterminer l'innocuité et l'efficacité du dosage chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. (Pour la pharmacocinétique de l'insuffisance rénale, voir Pharmacologie clinique.)
Patients âgés
Chez les patients âgés, l'élimination du modafinil et de ses métabolites peut être réduite en raison du vieillissement. Par conséquent, il convient d'envisager l'utilisation de doses plus faibles dans cette population. (Voir Pharmacologie clinique et Dosage et administration).
Information pour les patients
Il est conseillé aux médecins de discuter des problèmes suivants avec les patients auxquels ils prescrivent Provigil.
Provigil est indiqué pour les patients qui ont des niveaux anormaux de somnolence. Il a été démontré que Provigil s'améliore, mais n'élimine pas cette tendance anormale à s'endormir. Par conséquent, les patients ne doivent pas modifier leur comportement antérieur en ce qui concerne les activités potentiellement dangereuses (par exemple, conduire, utiliser des machines) ou d'autres les activités nécessitant des niveaux d'éveil appropriés, jusqu'à ce qu'il soit démontré que le traitement par Provigil produit des niveaux d'éveil permettant une telle Activités. Les patients doivent être informés que Provigil ne remplace pas le sommeil.
Les patients doivent être informés qu'il peut être essentiel qu'ils continuent de prendre leurs traitements précédemment prescrits (par exemple, les patients atteints de SAHOS recevant la PPC devraient continuer à le faire).
Les patients doivent être informés de la disponibilité d'une notice d'information pour les patients et doivent être informés de la lecture de la notice avant de prendre Provigil.
Il faut conseiller aux patients de contacter leur médecin s'ils ressentent des douleurs thoraciques, des éruptions cutanées, une dépression, de l'anxiété ou des signes de psychose ou de manie.
Grossesse
Il faut conseiller aux patientes d'aviser leur médecin si elles tombent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant le traitement. Les patientes doivent être mises en garde concernant le risque potentiel accru de grossesse lors de l'utilisation de contraceptifs stéroïdiens (y compris les dépôts ou les implants implantables). contraceptifs) avec Provigil et pendant un mois après l'arrêt du traitement (voir Carcinogenèse, Mutagenèse, Affaiblissement de la Fertilité et Grossesse).
Allaitement
On devrait conseiller aux patients d'informer leur médecin s'ils allaitent un bébé.
Médicament concomitant
Les patients doivent être informés d'informer leur médecin s'ils prennent ou envisagent de prendre tout médicaments sur ordonnance ou en vente libre, en raison du potentiel d'interactions entre Provigil et d'autres drogues.
De l'alcool
Les patients doivent être informés que l'utilisation de Provigil en association avec de l'alcool n'a pas été étudiée. Les patients doivent être informés qu'il est prudent d'éviter l'alcool lors de la prise de Provigil.
Réactions allergiques
On devrait conseiller aux patients d'arrêter de prendre Provigil et d'aviser leur médecin s'ils développent une éruption cutanée, urticaire, plaies dans la bouche, cloques, desquamation de la peau, difficulté à avaler ou à respirer ou tout autre allergique phénomène.
Interactions médicamenteuses
CNS Active Drugs
Méthylphénidate
Dans une étude à dose unique chez des volontaires sains, l'administration simultanée de modafinil (200 mg) avec le méthylphénidate (40 mg) n'a entraîné aucune altération significative de la pharmacocinétique de drogue. Cependant, l'absorption de Provigil peut être retardée d'environ une heure lorsqu'il est co-administré avec du méthylphénidate.
Dans une étude à doses multiples à l'état d'équilibre chez des volontaires sains, le modafinil a été administré une fois par jour à 200 mg / jour pendant 7 jours, puis à 400 mg / jour pendant 21 jours. Administration de méthylphénidate (20 mg / jour) pendant les jours 22-28 du traitement par le modafinil 8 heures après la dose quotidienne de modafinil n'a entraîné aucune modification significative de la pharmacocinétique de modafinil.
Dextroamphétamine
Dans une étude à dose unique chez des volontaires sains, l'administration simultanée de modafinil (200 mg) avec la dextroamphétamine (10 mg) n'a entraîné aucune altération significative de la pharmacocinétique de drogue. Cependant, l'absorption de Provigil peut être retardée d'environ une heure en cas d'administration concomitante de dextroamphétamine.
Dans une étude à doses multiples à l'état d'équilibre chez des volontaires sains, le modafinil a été administré une fois par jour à 200 mg / jour pendant 7 jours, puis à 400 mg / jour pendant 21 jours. Administration de dextroamphétamine (20 mg / jour) pendant les jours 22-28 du traitement par le modafinil 7 heures après la dose quotidienne de modafinil n'a entraîné aucune modification significative de la pharmacocinétique de modafinil.
Clomipramine
L'administration concomitante d'une dose unique de clomipramine (50 mg) le premier des trois jours de traitement par le modafinil (200 mg / jour) chez des volontaires sains n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l'un ou l'autre médicament. Cependant, un incident d'augmentation des niveaux de clomipramine et de son métabolite actif, la desméthylclomipramine, a été signalé chez un patient atteint de narcolepsie pendant le traitement par le modafinil.
Triazolam
Dans l'étude d'interaction médicamenteuse entre Provigil et l'éthinylestradiol (EE2), les mêmes jours que ceux de l'échantillonnage plasmatique pour la pharmacocinétique EE2, une dose unique de triazolam (0,125 mg) a également été administrée. La Cmax moyenne et l'ASC0-β du triazolam ont diminué respectivement de 42% et 59% et sa demi-vie d'élimination a été diminuée d'environ une heure après le traitement par le modafinil.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO)
Aucune étude d'interaction avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase n'a été réalisée. Par conséquent, la prudence s'impose lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et de modafinil.
Autres drogues
Warfarine
Aucun changement significatif n'a été observé dans les profils pharmacocinétiques de la R- et de la S-warfarine chez des sujets sains ayant reçu une dose unique de warfarine racémique (5 mg). après administration chronique de modafinil (200 mg / jour pendant 7 jours puis 400 mg / jour pendant 27 jours) par rapport aux profils des sujets placebo. Cependant, une surveillance plus fréquente des temps de prothrombine / INR est recommandée chaque fois que Provigil est co-administré avec de la warfarine (voir Pharmacologie clinique, Pharmacocinétique, interactions médicamenteuses).
Ethinyl Estradiol
Administration de modafinil à des femmes volontaires une fois par jour à 200 mg / jour pendant 7 jours, puis 400 mg / jour pendant 21 jours a entraîné une diminution moyenne de 11% de la Cmax et de 18% de l'ASC0-24 de l'éthinylestradiol (EE2; 0,035 mg; administré par voie orale avec norgestimate). Il n'y a eu aucun changement apparent dans le taux d'élimination de l'éthinylestradiol.
Cyclosporine
Un cas d'interaction entre le modafinil et la cyclosporine, un substrat du CYP3A4, a été rapporté chez une femme de 41 ans qui avait subi une greffe d'organe. Après un mois d'administration de 200 mg / jour de modafinil, les taux sanguins de cyclosporine ont diminué de 50%. L'interaction a été supposée être due à l'augmentation du métabolisme de la cyclosporine, car aucun autre facteur censé affecter la disposition du médicament n'avait changé. Un ajustement de la posologie de la cyclosporine peut être nécessaire.
Interactions potentielles avec des médicaments qui inhibent, induisent ou sont métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P-450 et d'autres enzymes hépatiques
Dans des études in vitro utilisant des cultures d'hépatocytes humains primaires, le modafinil s'est révélé induire légèrement les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 en fonction de la concentration. Bien que les résultats d'induction basés sur des expériences in vitro ne soient pas nécessairement prédictifs de la réponse in vivo, la prudence doit être exercé lorsque Provigil est co-administré avec des médicaments qui dépendent de ces trois enzymes pour leur dégagement. Plus précisément, des concentrations sanguines plus faibles de ces médicaments pourraient en résulter (voir Autres médicaments, Cyclosporine ci-dessus).
L'exposition d'hépatocytes humains au modafinil in vitro a produit une suppression apparente, liée à la concentration, de l'expression de l'activité du CYP2C9 suggérant qu'il existe un potentiel d'interaction métabolique entre le modafinil et les substrats de cette enzyme (par exemple, la S-warfarine et phénytoïne). Dans une étude clinique ultérieure chez des volontaires sains, le traitement chronique au modafinil n'a pas montré d'effet significatif sur la pharmacocinétique à dose unique de la warfarine par rapport au placebo (voir Précautions, Interactions médicamenteuses, Warfarine).
Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que le modafinil inhibait de manière réversible le CYP2C19 à des concentrations pharmacologiquement pertinentes de modafinil. Le CYP2C19 est également inhibé de façon réversible, avec une puissance similaire, par un métabolite circulant, la modafinil sulfone. Bien que les concentrations plasmatiques maximales de modafinil sulfone soient bien inférieures à celles du parent modafinil, l'effet combiné des deux composés pourrait produire une inhibition partielle prolongée de la enzyme. Médicaments qui sont largement éliminés via le métabolisme du CYP2C19, tels que le diazépam, le propranolol, la phénytoïne (également via le CYP2C9) ou La S-méphénytoïne peut avoir une élimination prolongée lors de la co-administration avec Provigil et peut nécessiter une réduction de la posologie et une surveillance pour la toxicité.
Antidépresseurs tricycliques
Le CYP2C19 fournit également une voie auxiliaire pour le métabolisme de certains antidépresseurs tricycliques (par exemple, la clomipramine et la désipramine) qui sont principalement métabolisés par le CYP2D6. Chez les patients traités par tricyclie déficients en CYP2D6 (c'est-à-dire ceux qui sont de mauvais métaboliseurs de la débrisoquine; 7-10% de la population caucasienne; similaire ou inférieure dans d'autres populations), la quantité de métabolisme par le CYP2C19 peut être considérablement augmentée. Provigil peut provoquer une élévation des niveaux de tricycliques dans ce sous-groupe de patients. Les médecins doivent savoir qu'une réduction de la dose d'agents tricycliques peut être nécessaire chez ces patients.
De plus, en raison de l'implication partielle du CYP3A4 dans l'élimination métabolique du modafinil, la co-administration d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la carbamazépine, le phénobarbital, la rifampicine) ou des inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole) pourraient modifier les taux plasmatiques de modafinil.
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Cancérogenèse
Des études de cancérogénicité ont été menées dans lesquelles le modafinil a été administré dans l'alimentation à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses de 6, 30 et 60 mg / kg / jour. La dose la plus élevée étudiée est 1,5 (souris) ou 3 (rat) fois supérieure à la dose quotidienne recommandée de modafinil chez l'homme adulte (200 mg), en mg / m2. Il n'y avait aucune preuve de tumorigenèse associée à l'administration de modafinil dans ces études. Cependant, étant donné que l'étude sur la souris a utilisé une dose élevée inadéquate qui n'était pas représentative d'une dose maximale tolérée, une étude ultérieure de cancérogénicité a été menée dans la Tg. Souris transgénique AC. Doses évaluées dans la Tg. Le dosage AC était de 125, 250 et 500 mg / kg / jour, administré par voie cutanée. Il n'y avait aucune preuve de tumorigénicité associée à l'administration de modafinil; cependant, ce modèle cutané peut ne pas évaluer adéquatement le potentiel cancérogène d'un médicament administré par voie orale.
Mutagenèse
Le modafinil n'a démontré aucun signe de potentiel mutagène ou clastogène dans une série de tests in vitro (c.-à-d., Test de mutation inverse bactérienne, test tk de lymphome de souris, aberration chromosomique dosage dans les lymphocytes humains, test de transformation cellulaire dans des cellules d'embryon de souris BALB / 3T3) dosages en l'absence ou en présence d'activation métabolique, ou in vivo (micronoyau de moelle osseuse de souris) dosages. Le modafinil était également négatif dans le test de synthèse d'ADN non programmé dans les hépatocytes de rat.
Atteinte à la fertilité
Administration orale de modafinil (doses allant jusqu'à 480 mg / kg / jour) à des rats mâles et femelles avant et pendant toute la durée l'accouplement et la poursuite des femelles jusqu'au 7e jour de gestation ont entraîné une augmentation du temps d'accouplement au plus haut dose; aucun effet n'a été observé sur d'autres paramètres de fertilité ou de reproduction. La dose sans effet de 240 mg / kg / jour a été associée à une exposition plasmatique au modafinil (ASC) approximativement égale à celle chez l'homme à la dose recommandée de 200 mg.
Grossesse
Catégorie de grossesse C:
Dans les études menées chez le rat et le lapin, une toxicité pour le développement a été observée à des expositions cliniquement pertinentes.
Le modafinil (50, 100 ou 200 mg / kg / jour) administré par voie orale à des rates gravides pendant toute la période d’organogenèse a provoqué, en l’absence de toxicité maternelle, une augmentation des résorptions et une incidence accrue de variations viscérales et squelettiques chez la progéniture au plus haut dose. La dose sans effet plus élevée pour la toxicité pour le développement embryofœtal du rat a été associée à un exposition au modafinil environ 0,5 fois l'ASC chez l'homme à la dose quotidienne recommandée (RHD) de 200 mg. Cependant, dans une étude ultérieure allant jusqu'à 480 mg / kg / jour (exposition plasmatique au modafinil environ 2 fois l'ASC chez l'homme au RHD), aucun effet indésirable sur le développement embryofœtal n'a été observé.
Modafinil administré par voie orale à des lapines gravides tout au long de la période d'organogenèse à des doses de 45, 90 et 180 mg / kg / jour ont augmenté l'incidence des altérations de la structure fœtale et de la mort embryofœtale à la dose la plus élevée. La dose sans effet la plus élevée pour la toxicité pour le développement a été associée à une ASC plasmatique du modafinil approximativement égale à l'ASC chez l'homme au RHD.
Administration orale d'armodafinil (l'énantiomère R du modafinil; 60, 200 ou 600 mg / kg / jour) à des rates gravides tout au long de la période d’organogenèse a entraîné une augmentation de variations viscérales et squelettiques fœtales à la dose intermédiaire ou plus et diminution du poids corporel fœtal au plus haut dose. La dose sans effet pour la toxicité sur le développement embryofœtal du rat a été associée à un armodafinil plasmatique (ASC) environ un dixième de l'ASC de l'armodafinil chez les humains traités par le modafinil au RHD.
L'administration de modafinil à des rats pendant la gestation et la lactation à des doses orales allant jusqu'à 200 mg / kg / jour a entraîné une diminution la viabilité de la progéniture à des doses supérieures à 20 mg / kg / jour (ASC plasmatique du modafinil environ 0,1 fois l'ASC chez l'homme au RHD). Aucun effet sur les paramètres développementaux et neurocomportementaux postnatals n'a été observé chez les descendants survivants.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Deux cas de retard de croissance intra-utérin et un cas d'avortement spontané ont été signalés en association avec l'armodafinil et le modafinil. Bien que la pharmacologie du modafinil et de l'armodafinil ne soit pas identique à celle des amines sympathomimétiques, elles partagent certaines propriétés pharmacologiques avec cette classe. Certains de ces médicaments ont été associés à un retard de croissance intra-utérin et à des avortements spontanés. On ignore si les cas signalés sont liés à la drogue.
Le modafinil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Travail et accouchement
L'effet du modafinil sur le travail et l'accouchement chez l'homme n'a pas été systématiquement étudié.
Mères allaitantes
On ne sait pas si le modafinil ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose lorsque les comprimés Provigil sont administrés à une femme qui allaite.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 16 ans n'ont pas été établies. Des éruptions cutanées graves, y compris un érythème polymorphe majeur (EMM) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été associés à l'utilisation de modafinil chez les patients pédiatriques (voir Avertissements, Éruption cutanée grave, y compris le syndrome de Stevens-Johnson).
Dans une étude contrôlée de 6 semaines, 165 patients pédiatriques (âgés de 5 à 17 ans) atteints de narcolepsie ont été traités avec du modafinil (n = 123) ou un placebo (n = 42). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative favorisant le modafinil par rapport au placebo dans la prolongation de la latence du sommeil comme mesuré par MSLT, ou dans les perceptions de somnolence telles que déterminées par l'échelle clinique globale d'impression-clinicien (CGI-C).
Dans les études cliniques contrôlées et ouvertes, les événements indésirables liés au traitement du système psychiatrique et nerveux inclus syndrome de Tourette, insomnie, hostilité, augmentation de la cataplexie, augmentation des hallucinations hypnagogiques et suicidaire idéation. Une leucopénie transitoire, qui s'est résolue sans intervention médicale, a également été observée. Dans l'étude clinique contrôlée, 3 filles sur 38, âgées de 12 ans ou plus, traitées avec du modafinil ont présenté une dysménorrhée, contre 0 fille sur 10 qui a reçu un placebo.
Utilisation gériatrique
La sécurité et l'efficacité chez les personnes de plus de 65 ans n'ont pas été établies. L'expérience d'un nombre limité de patients âgés de plus de 65 ans dans les essais cliniques a montré une incidence d'expériences indésirables similaires à celles d'autres groupes d'âge.
Haut
Effets indésirables
Le modafinil a été évalué pour l'innocuité chez plus de 3 500 patients, dont plus de 2 000 patients présentant une somnolence associée à des troubles primaires du sommeil et de l'éveil ont reçu au moins une dose de modafinil. Dans les essais cliniques, le modafinil s'est révélé généralement bien toléré et la plupart des effets indésirables ont été légers à modérés.
Les événements indésirables les plus fréquemment observés (¥ 5%) associés à l'utilisation de Provigil plus fréquemment que les patients sous placebo dans le groupe contrôlé par placebo les études cliniques sur les troubles primaires du sommeil et de l'éveil étaient les céphalées, les nausées, la nervosité, la rhinite, la diarrhée, les maux de dos, l'anxiété, l'insomnie, les étourdissements et dyspepsie. Le profil des événements indésirables était similaire dans toutes ces études.
Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, 74 des 934 patients (8%) ayant reçu Provigil ont abandonné en raison d'une expérience indésirable, contre 3% des patients ayant reçu le placebo. Les raisons les plus fréquentes d’arrêt qui se sont produites à un taux plus élevé pour Provigil que pour le placebo les patients étaient des maux de tête (2%), des nausées, de l'anxiété, des étourdissements, de l'insomnie, des douleurs thoraciques et de la nervosité (chacun <1%). Dans un essai clinique canadien, un homme narcoleptique obèse de 35 ans ayant des antécédents d'épisodes syncopaux connu un épisode d'asystole de 9 secondes après 27 jours de traitement par le modafinil (300 mg / jour en doses).
Incidence dans les essais contrôlés
Le tableau suivant (tableau 3) présente les événements indésirables survenus à un taux de 1% ou plus et qui étaient plus fréquents chez les patients adultes traités par Provigil que chez les patients sous placebo dans la principale étude clinique contrôlée par placebo essais.
Le prescripteur doit savoir que les chiffres fournis ci-dessous ne peuvent pas être utilisés pour prédire la fréquence des événements indésirables cours de la pratique médicale habituelle, où les caractéristiques des patients et d'autres facteurs peuvent différer de ceux qui se études. De même, les fréquences citées ne peuvent être directement comparées aux chiffres obtenus à partir d'autres investigations cliniques impliquant différents traitements, utilisations ou investigateurs. Cependant, l'examen de ces fréquences fournit aux prescripteurs une base pour estimer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux à l'incidence des événements indésirables dans la population étudiée.
| Système de corps | Terme préféré | Modafinil (n = 934) |
Placebo (n = 567) |
| * Six études cliniques en double aveugle contrôlées par placebo sur la narcolepsie, le SAHOS et le SWSD. 1 Les événements rapportés par au moins 1% des patients traités par Provigil qui étaient plus fréquents que dans le groupe placebo sont inclus; l'incidence est arrondie au 1% près. La terminologie de l'expérience défavorable est codée à l'aide d'un dictionnaire COSTART modifié standard. Les événements pour lesquels l'incidence de Provigil était d'au moins 1%, mais égale ou inférieure à celle du placebo ne sont pas répertoriés dans le tableau. Ces événements étaient les suivants: infection, douleur, blessure accidentelle, douleur abdominale, hypothermie, réaction allergique, asthénie, fièvre, infection virale, cervicalgie, migraine, électrocardiogramme anormal, hypotension, trouble dentaire, vomissements, abcès parodontal, augmentation de l'appétit, ecchymose, hyperglycémie, œdème périphérique, perte de poids, poids gain, myalgie, crampes dans les jambes, arthrite, cataplexie, anomalie de la pensée, trouble du sommeil, toux accrue, sinusite, dyspnée, bronchite, éruption cutanée, conjonctivite, douleur à l'oreille, dysménorrhée4, infection urinaire. 2 Enzymes hépatiques élevées. 3 Dyskinésies oro-faciales. 4 Incidence ajustée au sexe. | |||
| Corps dans son ensemble | Mal de crâne | 34% | 23% |
| Mal au dos | 6% | 5% | |
| Syndrome grippal | 4% | 3% | |
| Douleur de poitrine | 3% | 1% | |
| Frissons | 1% | 0% | |
| Rigidité du cou | 1% | 0% | |
| Cardiovasculaire | Hypertension | 3% | 1% |
| Tachycardie | 2% | 1% | |
| Palpitation | 2% | 1% | |
| Vaso-dilatation | 2% | 0% | |
| Digestif | La nausée | 11% | 3% |
| La diarrhée | 6% | 5% | |
| Dyspepsie | 5% | 4% | |
| Bouche sèche | 4% | 2% | |
| Anorexie | 4% | 1% | |
| Constipation | 2% | 1% | |
| Fonction hépatique anormale2 | 2% | 1% | |
| Flatulence | 1% | 0% | |
| Ulcération de la bouche | 1% | 0% | |
| La soif | 1% | 0% | |
| Hémique / lymphatique | Éosinophilie | 1% | 0% |
| Métabolique / nutritionnel | Œdème | 1% | 0% |
| Nerveux | Nervosité | 7% | 3% |
| Insomnie | 5% | 1% | |
| Anxiété | 5% | 1% | |
| Vertiges | 5% | 4% | |
| La dépression | 2% | 1% | |
| Paresthésie | 2% | 0% | |
| Somnolence | 2% | 1% | |
| Hypertonie | 1% | 0% | |
| Dyskinésie3 | 1% | 0% | |
| Hyperkinésie | 1% | 0% | |
| Agitation | 1% | 0% | |
| Confusion | 1% | 0% | |
| Tremblement | 1% | 0% | |
| Labilité émotionnelle | 1% | 0% | |
| vertige | 1% | 0% | |
| Respiratoire | Rhinite | 7% | 6% |
| Pharyngite | 4% | 2% | |
| Trouble pulmonaire | 2% | 1% | |
| Épistaxis | 1% | 0% | |
| Asthme | 1% | 0% | |
| Peau / Appendices | Transpiration | 1% | 0% |
| L'herpès simplex | 1% | 0% | |
| Sens spéciaux | Amblyopie | 1% | 0% |
| Vision anormale | 1% | 0% | |
| Perversion du goût | 1% | 0% | |
| Douleur oculaire | 1% | 0% | |
| Urogénital | Anomalie urinaire | 1% | 0% |
| Hématurie | 1% | 0% | |
| Pyuria | 1% | 0% |
Dépendance à la dose des événements indésirables
Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo chez l'adulte qui ont comparé des doses de 200, 300 et 400 mg / jour de Provigil et placebo, les seuls événements indésirables clairement liés à la dose étaient les céphalées et anxiété.
Modifications des signes vitaux
Bien qu'il n'y ait pas eu de changement constant des valeurs moyennes de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle systolique et diastolique, les besoins en médicaments antihypertenseurs étaient légèrement plus élevés chez les patients sous Provigil que sous placebo (voir Précautions).
Changements de poids
Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la variation du poids corporel chez les patients traités par Provigil par rapport aux patients sous placebo dans les essais cliniques contrôlés contre placebo.
Changements de laboratoire
Les paramètres de chimie clinique, d'hématologie et d'analyse d'urine ont été surveillés dans les études de phase 1, 2 et 3. Dans ces études, les taux plasmatiques moyens de gamma glutamyltransférase (GGT) et de phosphatase alcaline (AP) se sont révélés plus élevés après l'administration de Provigil, mais pas de placebo. Cependant, peu de sujets avaient des élévations de GGT ou AP en dehors de la plage normale. Les changements vers des valeurs de GGT et AP plus élevées, mais non significatives sur le plan clinique, ont semblé augmenter avec le temps dans la population traitée avec Provigil dans les essais cliniques de phase 3. Aucune différence n'était apparente dans l'alanine aminotransférase, l'aspartate aminotransférase, la protéine totale, l'albumine ou la bilirubine totale.
Modifications de l'ECG
Aucun schéma d’anomalies de l’ECG apparu lors du traitement n’a été trouvé dans les essais cliniques contrôlés contre placebo après l’administration de Provigil.
Rapports post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Provigil. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Les décisions d'inclure ces réactions dans l'étiquetage sont généralement basées sur un ou plusieurs des facteurs suivants: (1) la gravité de la réaction, (2) la fréquence des signalements, ou (3) la force du lien de causalité avec Provigile.
Hématologique: agranulocytose
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Abus et dépendance aux drogues
Classe de substances contrôlées
Le modafinil (Provigil) est inscrit à l'annexe IV de la Loi sur les substances contrôlées.
Potentiel d'abus et dépendance
En plus de son effet favorisant l'éveil et de son activité locomotrice accrue chez les animaux, chez l'homme, Provigil produit effets psychoactifs et euphoriques, altérations de l'humeur, de la perception, de la pensée et des sentiments typiques des autres stimulants du SNC. Dans les études de liaison in vitro, le modafinil se lie au site de recapture de la dopamine et provoque une augmentation de la dopamine extracellulaire, mais aucune augmentation de la libération de dopamine. Le modafinil se renforce, comme en témoigne son auto-administration chez des singes préalablement formés à l'auto-administration de cocaïne. Dans certaines études, le modafinil a également été partiellement distingué comme un stimulant. Les médecins doivent suivre de près les patients, en particulier ceux qui ont des antécédents d'abus de drogues et / ou de stimulants (par exemple, le méthylphénidate, les amphétamines ou la cocaïne). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe de mauvaise utilisation ou d'abus (par exemple, augmentation des doses ou comportement de recherche de drogue).
Le potentiel d'abus du modafinil (200, 400 et 800 mg) a été évalué par rapport au méthylphénidate (45 et 90 mg) dans une étude en milieu hospitalier chez des personnes expérimentées avec des drogues d'abus. Les résultats de cette étude clinique ont démontré que le modafinil produisait des effets et des sentiments psychoactifs et euphoriques compatibles avec d'autres stimulants du SNC programmés (méthylphénidate).
Retrait
Les effets du retrait du modafinil ont été surveillés après 9 semaines d'utilisation du modafinil dans un essai clinique contrôlé de phase 3 aux États-Unis. Aucun symptôme spécifique de sevrage n'a été observé au cours des 14 jours d'observation, bien que la somnolence soit revenue chez les patients narcoleptiques.
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Surdosage
Expérience humaine
Dans les essais cliniques, un total de 151 doses spécifiées par protocole allant de 1000 à 1600 mg / jour (5 à 8 fois la dose quotidienne recommandée de 200 mg) ont été administrés à 32 sujets, dont 13 sujets ayant reçu des doses de 1000 ou 1200 mg / jour pendant 7 à 21 consécutifs journées. De plus, plusieurs surdoses aiguës intentionnelles se sont produites; les deux plus grands étant 4500 mg et 4000 mg pris par deux sujets participant à des études sur la dépression à l'étranger. Aucun de ces sujets à l'étude n'a éprouvé d'effets inattendus ou potentiellement mortels. Les effets indésirables rapportés à ces doses comprenaient l'excitation ou l'agitation, l'insomnie et des élévations légères ou modérées des paramètres hémodynamiques. Les autres effets à forte dose observés dans les études cliniques ont inclus l'anxiété, l'irritabilité, l'agressivité, confusion, nervosité, tremblements, palpitations, troubles du sommeil, nausées, diarrhée et diminution de la prothrombine temps.
D'après l'expérience post-commercialisation, aucun surdosage fatal impliquant le modafinil seul (doses allant jusqu'à 12 grammes) n'a été signalé. Les surdoses impliquant plusieurs médicaments, dont le modafinil, ont entraîné des issues fatales. Les symptômes accompagnant le plus souvent une surdose de modafinil, seuls ou en association avec d'autres médicaments, ont inclus: l'insomnie; symptômes du système nerveux central tels que l'agitation, la désorientation, la confusion, l'excitation et l'hallucination; changements digestifs tels que nausées et diarrhée; et des changements cardiovasculaires tels que la tachycardie, la bradycardie, l'hypertension et les douleurs thoraciques.
Des cas d'ingestion / de surdose accidentelle ont été signalés chez des enfants dès l'âge de 11 mois. L'ingestion accidentelle la plus élevée signalée en mg / kg s'est produite chez un garçon de trois ans qui a ingéré 800-1000 mg (50-63 mg / kg) de modafinil. L'enfant est resté stable. Les symptômes associés à un surdosage chez l'enfant étaient similaires à ceux observés chez l'adulte.
Gestion des surdosages
Aucun antidote spécifique aux effets toxiques du surdosage de modafinil n'a été identifié à ce jour. Ces surdosages doivent être gérés avec des soins principalement de soutien, y compris une surveillance cardiovasculaire. En l'absence de contre-indications, des vomissements provoqués ou un lavage gastrique doivent être envisagés. Il n'y a aucune donnée suggérant l'utilité de la dialyse ou de l'acidification ou de l'alcalinisation urinaire pour améliorer l'élimination des médicaments. Le médecin doit envisager de contacter un centre anti-poison pour le traitement de tout surdosage.
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Dosage et administration
La dose recommandée de Provigil est de 200 mg administrée une fois par jour.
Pour les patients atteints de narcolepsie et de SAHOS, Provigil doit être pris en une seule dose le matin.
Pour les patients atteints de SWSD, Provigil doit être pris environ 1 heure avant le début de leur quart de travail.
Des doses allant jusqu'à 400 mg / jour, administrées en une seule dose, ont été bien tolérées, mais il n'y a aucune preuve cohérente que cette dose confère un avantage supplémentaire au-delà de la dose de 200 mg (voir Pharmacologie clinique et Sentiers cliniques).
considérations générales
Un ajustement posologique doit être envisagé pour les médicaments concomitants qui sont des substrats du CYP3A4, tels que le triazolam et la cyclosporine (voir Précautions, Interactions médicamenteuses).
Médicaments qui sont largement éliminés via le métabolisme du CYP2C19, tels que le diazépam, le propranolol, la phénytoïne (également via le CYP2C9) ou La S-méphénytoïne peut avoir une élimination prolongée lors de la co-administration avec Provigil et peut nécessiter une réduction de la posologie et une surveillance pour la toxicité.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la dose de Provigil doit être réduite de moitié par rapport à celle recommandée pour les patients ayant une fonction hépatique normale (voir CPharmacologie clinique et Précautions).
Les informations sont insuffisantes pour déterminer l'innocuité et l'efficacité du dosage chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir Pharmacologie clinique et Précautions).
Chez les patients âgés, l'élimination de Provigil et de ses métabolites peut être réduite en raison du vieillissement. Par conséquent, il convient d'envisager l'utilisation de doses plus faibles dans cette population (voir Pharmacologie clinique et Précautions).
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Comment fournie
Provigil® (modafinil) Comprimés
100 mg: Chaque comprimé en forme de capsule, blanc, non enrobé est gravé «Provigil» sur une face et «100 MG» sur l'autre.
NDC 63459-101-01 - Bouteilles de 100
200 mg: Chaque comprimé en forme de capsule, blanc, sécable, non enrobé est gravé «Provigil» sur une face et «200 MG» sur l'autre.
NDC 63459-201-01 - Bouteilles de 100
Conserver à 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F).
Fabriqué pour:
Cephalon, Inc.
Frazer, PA 19355
Brevets américains n °. RE37,516 / 4,927,855
© Cephalon, Inc., 2008. Tous les droits sont réservés
PROV-011
Dernière mise à jour: 03/08
Fiche d'information patient Provigil (modafinil) (en anglais simple)
Informations détaillées sur Signes, symptômes, causes, traitements des troubles du sommeil
Les informations contenues dans cette monographie ne sont pas destinées à couvrir toutes les utilisations, directions, précautions, interactions médicamenteuses ou effets indésirables possibles. Ces informations sont généralisées et ne sont pas destinées à un avis médical spécifique. Si vous avez des questions sur les médicaments que vous prenez ou si vous souhaitez plus d'informations, consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière.
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